Senolíticos, la fórmula rejuvenecedora

Como ocurre con un organismo entero, las células que componen nuestro cuerpo tienen un periodo de vida limitado. Al menos cuando se estudian aisladas en el laboratorio -en recipientes de plástico y con medios de cultivo definidos, dentro de incubadores con temperatura y concentración de oxígeno fijas- las células son capaces de completar rondas de división celular que dan lugar a dos células hijas de cada vez, de manera más o menos continua y constante. Pero esta capacidad cesa tras un cierto número de divisiones característico del tipo celular y la especie de la que provengan, quedando las células en una especie de letargo en las placas en las que se crecen.

Cuando Leonard “Len” Hayflick realizó esta observación por primera vez en los años ´60 del siglo pasado y decidió comunicarlo redactando un artículo especializado, el joven científico apuntó a la posibilidad de que este declive vital de las células crecidas en laboratorio separadas del organismo de origen pudiera suponer un reflejo del proceso de envejecimiento. Esto ya lo comentamos aquí en esta entrada previa en la que hablamos del “Walking Dead Celular“.

Desde ese momento, y pese a las numerosas críticas iniciales de colegas incrédulos que defendían que las células eran inherentemente inmortales (esto es, capaces de proliferar y dar lugar a células hijas de manera indefinida), muchos laboratorios se lanzaron a desentrañar los cambios que sucedían en estas células envejecidas, o senescentes, como las denominó Len Hayflick. Si éramos capaces de identificar el reloj molecular que marcaba el paso del tiempo celular, quizás podríamos dominar las manecillas para retrasar su avance o incluso detenerlo del todo.

La discrepancia inicial entre Hayflick y muchos de los científicos de aquella época que consideraban inmortales a las células, se debía a que todo el conocimiento que teníamos por aquel entonces sobre el comportamiento celular derivaba de la observación y estudio de líneas celulares establecidas a partir de tejidos tumorales. Efectivamente, las células tumorales son inmortales, de hecho esa es una de las características que las define. El estudio en cultivo celular tratando de recrear el proceso de generación de una célula tumoral mediante la introducción de oncogenes activados permitió establecer que existe un requisito previo a la transformación neoplásica completa de una célula. Este paso inicial consiste en adquirir resistencia al proceso de senescencia y se denomina, como ya apuntamos antes, inmortalización. Por tanto, las células entran en este estado “zombie” en el que se mantienen vivas pero incapaces de proliferar ante situaciones potencialmente peligrosas como la activación de un oncogén o acumular muchas divisiones celulares porque, no lo olvidemos, vivir es un potente carcinógeno.

Leonard “Len” Hayflick, pionero del cultivo celular y el primero en definir el proceso de senescencia celular. Para él, la senescencia era la base celular del envejecimiento
Leonard “Len” Hayflick, pionero del cultivo celular y el primero en definir el proceso de senescencia celular. Para él, la senescencia era la base celular del envejecimiento

Estos dos aspectos de la senescencia, contribuyendo al envejecimiento y protegiéndonos del cáncer, parecen representar dos caras de una misma moneda. Por ello, existen científicos partidarios de utilizar en nuestro beneficio la senescencia tratando de inducir esta respuesta en las células cancerosas para conseguir frenar la progresión tumoral, mientras otros buscan fórmulas que impidan que se produzcan o acumulen con el paso del tiempo convencidos de que así lograremos retrasar el envejecimiento.

Los partidarios del uso antitumoral de la senescencia desconfían de aquellos que intentan desactivar la respuesta o eliminar las células que hayan respondido, por el potencial peligro que supondría disminuir nuestra protección frente al cáncer. Quitar las barreras de protección es desarmarnos frente a la inmensidad de errores propios de la maquinaria celular y de las agresiones constantes del exterior.

Por el contrario, los defensores de la eliminación de las células senescentes, critican el esfuerzo por inducir senescencia como terapia antitumoral, puesto que consideran que no hay célula tumoral buena más que la célula tumoral muerta. De hecho, en los últimos años se ha descubierto que las células senescentes efectivamente no son capaces de continuar dividiéndose, pero además de que podrían encontrarse cual bellas durmientes a la espera de un príncipe azul que las despierte con un beso y las reactive, también se dedican a secretar al medio activamente una enorme cantidad de factores que podrían actuar para comunicarse con las células de su vecindad e incluso podrían alterar a esas células, dotándolas de características pre-tumorales.

En una primera oleada de entusiasmo pro-senescente fueron varios los laboratorios que diseñaron estrategias para buscar compuestos capaces de inducir senescencia en células tumorales. Los compuestos así identificados se convertirían en prometedores nuevos fármacos antitumorales a los cuales continuar siguiéndoles la pista. Como el mundo de la investigación científica no es ajeno a las modas, en cuanto se conocieron varios trabajos que apuntaban a este posible efecto secundario pernicioso derivado de los factores secretados por las células senescentes, muchos laboratorios cambiaron de objetivo para tratar de apuntar ahora hacia compuestos capaces de evitar o eliminar a las células senescentes.

La búsqueda masiva automatizada de compuestos con actividad biológica es una de las estrategias utilizadas para encontrar moléculas que alteren la senescencia celular
La búsqueda masiva automatizada de compuestos con actividad biológica es una de las estrategias utilizadas para encontrar moléculas que alteren la senescencia celular

En seguida pareció obvio que evitar la senescencia no era el camino. Existen abundantes ejemplos de que tal estrategia resulta en un enorme incremento en el potencial tumoral y la idea de desarrollar compuestos dirigidos a ese objetivo no parece muy prometedora.

Sin embargo, existe una estrategia alternativa que para algunos científicos presentaba un potencial prometedor. La idea consistiría en eliminar aquellas células que hayan respondido induciendo senescencia. Es decir, no se impide que la célula responda adecuadamente evitando el peligro pero, en vez de mantenerse cual zombie en nuestros tejidos con el riesgo de que pueda reactivarse o altere su entorno, se induce su muerte.

El primero en poner a prueba esta idea en modelos animales fue un científico holandés afincado en EEUU, Jan van Deursen de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota. Interesado desde hacía tiempo en el desarrollo de modelos animales con defectos en la maquinaria de división celular, el equipo de van Deursen se había encontrado con un fenotipo muy curioso en uno de sus ratones modificados genéticamente. El ratón con un gen BubR1 de menor actividad tenía unos síntomas evidentes de envejecimiento prematuro. Con pocos meses de vida estos animales están encorvados, tienen el pelo gris, sus músculos son más frágiles, acumulan menos grasa, etc. Cuando examinaron los tejidos del animal encontraron que presentaban una gran acumulación de células senescentes. Son muchos los que critican estos modelos animales y ponen en duda lo que podemos aprender de ellos sobre el envejecimiento fisiológico, del mismo modo que muchos dudan de que el equivalente humano, los síndromes progeroides, puedan aportarnos alguna información útil al respecto. Sin embargo, cuando el grupo de van Deursen combinó el defecto genético que causa envejecimiento prematuro con un modelo que carece del gen Cdkn2a (o Ink4a, que codifica la proteína p16), un gen fundamental en la respuesta de senescencia, los animales mostraron un fenotipo mucho menos acusado de envejecimiento, coincidiendo además con la ausencia de células senescentes en sus tejidos.

Estos trabajos impulsaron al grupo de van Deursen a desarrollar un nuevo modelo animal en colaboración con el grupo de James Kirkland, de la misma institución, Clínica Mayo. Lo que se propusieron fue crear un modelo animal que les permitiese eliminar las células senescentes para tratar con ello de evaluar cuál sería el impacto de desarrollar una terapia a base de compuestos que selectivamente pudiesen inducir la muerte de estas células, algo que en ese momento no existía pero cuyo potencial necesitaban primero explorar en vivo. Razonaron que una solución consistiría en acoplar la inducción de un gen como el de la proteína p16 a un producto sintético que en presencia de un compuesto indujese muerte celular. Así crearon el ratón INK-ATTAC. Este animal produce una proteína sintética en las mismas células que expresen p16 porque emplea las mismas secuencias reguladoras que las que permiten la expresión de p16. Cuando estos animales son inyectados con un compuesto que permite la activación de la proteína sintética, las células en donde se activó p16 mueren.

Los investigadores de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota, Jan van Deursen (a la izquierda) y James Kirkland (a la derecha)
Los investigadores de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota, Jan van Deursen (a la izquierda) y James Kirkland (a la derecha)

Los animales INK-ATTAC se cruzaron con los deficientes en BubR1, se inyectó el compuesto a intervalos regulares y se observó la aparición de síntomas de envejecimiento prematuro. Los resultados fueron espectaculares. Los animales tuvieron un claro retraso en la aparición de síntomas de envejecimiento, incluso cuando se empezó el tratamiento tarde, una vez ya presentes.

Animados por estos resultados, el grupo de van Deursen decidió someter su sistema a prueba no ya con un criticable modelo de envejecimiento, sino con animales observados durante su envejecimiento fisiológico. Los resultados, de nuevo, fueron espectaculares, no solo con un claro retraso en la aparición de síntomas de envejecimiento en los tejidos y con mejor capacidad de movimiento y de exploración, sino con un alargamiento de la expectativa de vida media de la población de animales tratados de alrededor del 25%. Es decir, comparable en humanos a subir de los 80 a los 100 años de expectativa media de vida.

¿Y la aparición de cáncer? Recordemos que esa era una de las mayores preocupaciones expuestas por los contrarios al desarrollo de estrategias que condujesen a eliminar las células senescentes. Pues los animales en los que se eliminaron las células p16+ mostraron menor incidencia de cáncer. Es decir, la población de animales tratados de manera que sus células p16+ fueran siendo eliminadas según se iban produciendo viven más, en mejor estado y tienen menos tumores. No está mal.

Estos resultados apoyan la estrategia del desarrollo de compuestos capaces de eliminar selectivamente las células senescentes (no de impedir que se produzcan) como forma de retrasar o paliar los efectos del envejecimiento sobre el organismo. Pero, ¿es posible encontrar este tipo de compuestos?

Referencias especializadas:

– Baker DJ, Childs BG, Durik M, Wijers ME, Sieben CJ, Zhong J, Saltness RA, Jeganathan KB, Verzosa GC, Pezeshki A, Khazaie K, Miller JD, van Deursen JM. Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 2016 Feb 11;530(7589):184-9. doi: 10.1038/nature16932. PubMed PMID: 26840489.

– Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Childs BG, van de Sluis B, Kirkland JL, van Deursen JM. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature. 2011 Nov 2;479(7372):232-6.

– Childs BG, Durik M, Baker DJ, van Deursen JM. Cellular senescence in aging and age-related disease: from mechanisms to therapy. Nat Med. 2015 Dec;21(12):1424-35. doi: 10.1038/nm.4000. Review. PubMed PMID: 26646499; PubMed Central PMCID: PMC4748967.

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