Los ratones llevan una comunidad repleta de bacterias en sus intestinos, y estos insectos intestinales influyen en cómo funcionan los cerebros de los roedores, según un nuevo estudio.
Específicamente, los investigadores querían averiguar cómo las bacterias intestinales influyen en la actividad de las redes cerebrales involucradas en el comportamiento social de los ratones. Normalmente, cuando un ratón se encuentra con un ratón que nunca se conoce, los dos roedores oler los bigotes del otro y clamber el uno sobre el otro, al igual que la forma en que dos perros podrían saludarse en un parque para perros. Sin embargo, los ratoneslibres de gérmenes, que carecen de bacterias intestinales, evitan activamente las interacciones sociales con otros ratones y en su lugar permanecen extrañamente distantes.
«El deterioro social en ratones libres de gérmenes, eso no es nuevo», dijo el primer autor Wei-Li Wu, profesor asistente en la Universidad Nacional Cheng Kung en Taiwán y asociado visitante en el Instituto de Tecnología de California. Pero Wu y su equipo querían entender qué impulsa este comportamiento de enfrentamiento: ¿influyen realmente los insectos intestinales en las neuronas que se disparan en el cerebro del ratón y, por lo tanto, afectan la voluntad de un roedor de mezclarse?
Un peligro más extraño
La primera vez que Wu escuchó que las bacterias podrían influir en el comportamiento de los animales, pensó: «Eso suena increíble pero un poco increíble», dijo a Live Science. Pero como becario postdoctoral en Caltech, comenzó a ejecutar experimentos con ratones libres de gérmenes y fue testigo de primera mano de su extraño comportamiento social. Si bien estos comportamientos extraños habían sido descritos en varios estudios, Wu quería entender por qué surgieron.
En su nuevo estudio, publicado el miércoles (30 de junio) en la revista Nature,los investigadores compararon la actividad cerebral y el comportamiento de ratones normales con el de otros dos grupos: ratones criados en un ambiente estéril para estar libres de gérmenes y ratones tratados con un poderoso cóctel de antibióticos que agotaron sus bacterias intestinales. (Tan pronto como los ratones libres de gérmenes entraban en un ambiente no esterilil, comenzaban a recoger bacterias, por lo que los investigadores podían usar este lote solo una vez; los ratones tratados con antibióticos eran más versátiles y podían usarse para múltiples experimentos).
El equipo colocó a sus ratones libres de gérmenes y tratados con antibióticos en jaulas con ratones desconocidos, para observar sus interacciones sociales. Como era de esperar, ambos grupos de ratones evitaron las interacciones con extraños. Después de esta prueba de comportamiento, el equipo llevó a cabo una multitud de experimentos para ver lo que estaba sucediendo en los cerebros de los animales que pueden haber impulsado esta extraña dinámica social.
En primer lugar, el equipo examinó los cerebros de los animales en busca de c-Fos, un gen que se activa en las células cerebrales activas. Comparado con los ratones normales, los ratones con las bacterias agotadas mostraron la activación aumentada del c-Fos en las regiones del cerebro implicadas en respuestas de la tensión, incluyendo el hipotálamo, la amígdala y el hipocampo.
Este pico en la actividad cerebral coincidió con un pico en una hormona del estrés llamada corticosterona en los ratones libres de gérmenes y tratados con antibióticos, mientras que el mismo aumento no ocurrió en ratones con microbiomas normales o comunidades de microbios. «Después de la interacción social , es solo una interacción de cinco minutos , puedo ver claramente que … todos tienen hormonas del estrés más altas», dijo Wu.
El equipo primero miró la glándula suprarrenal, el último componente del eje HPA. Encontraron que la eliminación de la glándula suprarrenal parecía aumentar el comportamiento social de los ratones; al encontrarse con un extraño, los ratones sin insectos intestinales se comportaron de manera similar a aquellos con microbiomas normales. El bloqueo de la producción de corticosterona con fármacos también aumentó la sociabilidad de los roedores, al igual que el bloqueo o la eliminación de los receptores que se unen a la corticosona en el cerebro, conocidos como receptores glucocorticoides. Sin receptores para unirse a la hormona del estrés, los ratones no respondieron a los picos de corticosterona.
El equipo luego hizo más experimentos dirigidos al hipotálamo, el primer componente en el eje HPA. Se acercaron a una población específica de células cerebrales que producen factor liberador de corticotropina (CRF), un péptido que desencadena una reacción en cadena de actividad a lo largo del eje HPA y es clave para la producción de corticosterona. Insertaron receptores específicamente diseñados en las neuronas CRF en el hipotálamo, lo que permitió al equipo encender y apagar esas neuronas a su antojo usando un medicamento específico. Apagar las neuronas en ratones tratados con antibióticos aumentó su sociabilidad hacia extraños; por el contrario, encender las células en ratones normales hizo que de repente evitaran las interacciones sociales.
Este hallazgo insinuó que estas células del hipotálamo podrían ser hiperactivas en ratones libres de gérmenes y que, de alguna manera, los insectos intestinales ayudan a afinarlas en ratones normales. Esto, a su vez, modularía la actividad del eje HPA y la producción de hormonas del estrés.
Respaldando esta teoría, el equipo encontró que la introducción de la bacteria Enterococcus faecalis en los ratones libres de gérmenes y tratados con antibióticos también promovía la actividad social y reducía los niveles de corticosterona en los animales. «Cuando lo volvieron a poner, parecía que el comportamiento social estaba ‘rescatado’, por así decirlo», dijo Diego Bohórquez, profesor asociado y neurocientífico de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke que estudia la conexión intestino-cerebro y no participó en el estudio.
Pero si bien el equipo destacó específicamente A E. faecalis,en realidad, Bohórquez dijo que sospecha que una serie de microbios trabajan juntos para modular la producción de hormonas del estrés.
Colectivamente, estos experimentos hicieron un caso fuerte que, en ratones normales, los insectos intestinales de alguna manera modulan la producción de corticosterona y ayudan a los animales a participar en comportamientos sociales, mientras que los ratones libres de gérmenes lidian con una sobreabundancia de la hormona del estrés y, por lo tanto, rechazan las oportunidades de interacción social, dijo Bohórquez. Pero aún no está claro cómo funciona eso a nivel intestinal, agregó.
«Era un paso lógico ir a mirar al cerebro, pero hay una gran brecha en términos de lo que está sucediendo entre el intestino y el cerebro», dijo. Por ejemplo, el intestino produce sus propios endocannabinoides, una clase de mensajero químico que también se encuentra en el cerebro, y estos productos químicos se relacionan con el eje HPA, señaló. Los receptores para la IRC también se pueden encontrar en el intestino. Ahora, la gran pregunta es cómo el microbioma intestinal podría usar estas redes para «hablar» con el cerebro y, por lo tanto, ayudar a controlar el comportamiento desde las profundidades de los intestinos, dijo Bohórquez.
«Todavía queremos abordar, ¿qué, exactamente, hace esta bacteria al cuerpo?» Wu dijo, haciéndose eco del sentimiento. «Creo que ese es el camino claro en el que queremos seguir excavando».
Más allá de los experimentos con ratones, esta línea de investigación podría algún día ayudar a los científicos a tratar a las personas con trastornos neuropsiquiátricos, como la ansiedad y el trastorno del espectro autista,suponiendo que algunas de las observaciones en animales se trasladan a las personas, dijo Bohórquez. La investigación sugiere que la ansiedad y el autismo a menudo coinciden con trastornos gastrointestinales, como estreñimiento y diarrea, así como con interrupciones del microbioma intestinal, los científicos han informado en las revistas General Psychiatry y JAMA. Durante la última década, los científicos han estado investigando este vínculo intestino-cerebro con la esperanza de desarrollar nuevos enfoques de tratamiento para tales trastornos, dijo Bohórquez.
«Este trabajo específico, no sé si mueve la aguja hacia adelante» en términos de elaborar tratamientos basados en microbiomas para el autismo, agregó. Pero en general, «están trayendo más granularidad en términos de cómo estos microbios afectan el comportamiento social», dijo.