Descubren un importante engranaje del reloj biológico, el que le dice al cuerpo cuándo dormir y metabolizar los alimentos, que puede conducir a nuevos fármacos para tratar los problemas del sueño y los trastornos metabólicos, como la diabetes. 

Los científicos del Instituto Salk para Estudios Biológicos, dirigidos por Ronald M. Evans, profesor de Expresión Génica en el Laboratorio de Salk, mostraban que dos interruptores celulares hallados en el núcleo de las células de un ratón, conocidos comoRev-ERBα y REV ERBβ, son esenciales para mantenimiento de los ciclos normales del sueño y del comer, además del metabolismo de los nutrientes de los alimentos.

Los resultados, publicados en la revista Nature de 29 de marzo, describen un poderoso vínculo entre los ritmos circadianos y el metabolismo, sugieriendo una nueva vía para el tratamiento de trastornos de ambos sistemas, incluyendo el jet lag(descompensación horaria), trastornos del sueño, obesidad y diabetes.

«Esto cambia fundamentalmente nuestro conocimiento sobre el funcionamiento del reloj circadiano y la forma en que organiza los ciclos de sueño-vigilia, cuándo comemos, e incluso los tiempos en que nuestros cuerpos metabolizan los nutrientes», dice Evans. «Los receptores nucleares pueden ser el blanco de los fármacos, lo que sugiere que podríamos tener de diana los REV-ERBα y β para tratar los trastornos del sueño y el metabolismo.»

Las enfermeras, el personal de emergencia y otras personas que trabajan haciendo turnos, que alteran el ciclo normal de 24 horas entre la vigilia y el sueño, tienen un más alto riesgo de padecer una serie de enfermedades, incluso trastornos metabólicos como diabetes. Para hacer frente a esto, los científicos están tratando de comprender exactamente cómo funciona este reloj biológico, y descubrir posibles objetivos para esos fármacos, que podrían ajustar el ritmo circadiano en las personas con trastornos del sueño y trastornos metabólicos asociados.

En los mamíferos, el sistema rítmico circadiano está orquestado por un reloj central en el cerebro y subsidiarios en la mayoría de los otros órganos. El reloj maestro cerebral está configurado por la luz y determina la preferencia general diurna o nocturna de un animal, incluyendo los ciclos de sueño-vigilia y su conducta alimenticia.

Los científicos sabían que hay dos genes, Bmal1 y Clock, que trabajan juntos en el núcleo de la maquinaria molecular del reloj, para activar la red de genes circadianos. De tal manera que, el Bmal1 actúa como el acelerador de un coche, activando los genes que aceleran nuestra fisiología cada mañana para que estemos alerta, hambrientos y físicamente activos.

Antes de este trabajo, se pensaba que REV-ERBα y β desempeñaban un papel menor en estos ciclos, que posiblemente trabajaran en conjunto para ralentizar la actividad de Clock y Bmal1 a la hora de realizar pequeños ajustes que mantuvieran el reloj en hora.

Sin embargo, los estudios genéticos de ambos genes, con funciones similares, puede ser muy dificultoso, y de ahí que la importancia real de REV-ERBα y β siga siendo un misterio.

Los científicos de Salk consiguieron rodear este obstáculo al desarrollar en los ratones que los genes pudieran ser desactivados en cualquier momento en el hígado, dándoles un derivado de estrógeno llamado tamoxifeno. Ahora los ratones podían desarrollarse normalmente hasta la edad adulta, momento en el que los científicos pudieron desactivar los REV-ERBα y REV-ERBβ en el hígado (un órgano crucial para mantener el correcto balance del azúcar y la grasa en sangre) y ver qué efectos tuvieron sobre los ritmos circadianos y el metabolismo.

«Cuando desactivamos ambos receptores, los relojes biológicos de estos animales se descontrolaron», comenta Han Cho, el primer autor del artículo e investigador postdoctoral en el laboratorio de Evan. «Los ratones empezaron a correr en sus ruedas de ejercicio cuando deberían estar descansando. Esto sugiere que los REV-ERBα y REV-ERBβ no son un sistema auxiliar que hace ajustes de menor importancia, sino una parte integral del mecanismo central del reloj. Sin ellos, el reloj no puede funcionar correctamente.»

Excavando más profundamente en la relojería, los científicos del Salk trazado los genes que el control REV-ERB para mantener el organismo que opere en el calendario de la derecha, encontrando que se superponen a los cientos de los mismos genes controlados por el reloj y BMAL1. Este y otros hallazgos sugieren que el REV-ERB, actuar como un freno a los genes Bmal1 activa.

«Pensábamos que el núcleo del reloj era un acelerador, y que todo lo que hacía REV-ERBα y REV-ERBβ era quitar el pie del pedal», añadió Evans. «Lo que hemos demostrado, es que estos receptores actúan directamente como un freno que disminuye la actividad del reloj. Ahora tenemos un acelerador y un freno, cada uno igual de importante en la creación del ritmo diario del reloj.»

Los científicos también encontraron que los REV-ERB controlan la actividad de cientos de genes implicados en el metabolismo, incluyendo a los responsables de controlar los niveles de grasas y la bilis. Los ratones con los REV-ERBα y REV ERBβ desactivados, tenían altos niveles de grasa y azúcar en la sangre, típicos problemas de personas con trastornos metabólicos.

«Esto explica por qué nuestro metabolismo celular está ligado a los ciclos de luz del día, que viene determinado por los movimientos del sol y la tierra», señala Satchidananda Panda, profesor asociado en el Laboratorio de Biología de Salk y co-autor del papel. «Ahora queremos encontrar la manera de aprovechar este mecanismo, para fijar los ritmos metabólicos de una persona cuando se ven afectados por trastornos propios de los viajes y del trabajo por turnos o trastornos del sueño.»

Otros investigadores del estudio fueron Xuan Zhao, Hatori Megumi, Ruth T. Yu, Grant D. Barish, Michael T. Lam, Ling-Wa Chong, Luciano DiTacchio, Annette R. Atkins y Michael Downes, del Instituto Salk; Christopher K. Glass, de la Universidad de California en San Diego, Christopher Liddle, de la Universidad de Sydney, Australia, y Johan Auwerx, de la Escuela Politécnica Federal de Suiza.

La investigación fue financiada por National Institutes of Health, el sistema nacional de Salud y el Consejo de Investigación Médica de Australia, la Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust, la Fundación Glenn de Investigaciones Médicas y el Instituto Médico Howard Hughes.

– Referencia: ScienceDaily.com, 5 de abril 2012. Título original: «Scientists Redraw the Blueprint of the Body’s Biological Clock»
– Imagen Crédito © nicobatista / Fotolia
– Fuentes: Instituto Salk para Estudios Biológicos, vía Newswise .
– Diario de Referencia: Han Cho, Xuan Zhao, Megumi Hatori, Ruth T. Yu, Grant D. Barish, Michael T. Lam, Ling-Wa Chong, Luciano DiTacchio, Annette R. Atkins, Christopher K. Glass, Christopher Liddle, Johan Auwerx, Michael Downes, Satchidananda Panda, Ronald M. Evans. Regulation of circadian behaviour and metabolism by REV-ERB-α and REV-ERB-β. Nature, 2012; DOI: 10.1038/nature11048 .

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