La penicilina y otros antibióticos han revolucionado la medicina, convirtiendo las enfermedades mortales en enfermedades fácilmente tratables. Sin embargo, mientras que los antibióticos han seguido en uso durante más de 70 años, el mecanismo exacto por el que matan a las bacterias permanece siendo un misterio.

Ahora, en un nuevo estudio realizado por investigadores del MIT y la Universidad de Boston, se ha revelado el mecanismo mortal que hay detrás de los tres tipos principales de antibióticos: Estos fármacos producen moléculas destructivas que dañan fatalmente el ADN bacteriano mediante una larga cadena de eventos celulares.

De acuerdo con los investigadores, entender los detalles de este mecanismo podría ayudar a los científicos a mejorar los fármacos existentes. Se han desarrollado sólo unos pocos nuevos antibióticos en los últimos 40 años, y hay muchas cepas bacterianas que se han vuelto resistentes a los medicamentos actualmente disponibles.

«Podría mejorarse la eficacia aniquiladora de nuestro arsenal actual, reducir las dosis requeridas o resensibilizar las cepas a los antibióticos existentes», apunta James Collins, profesor de ingeniería biomédica en la Universidad de Boston, quien colaboró con Graham Walker, profesor del MIT en biología, en este estudio que apareció el 20 de abril de la revista Science.

El autor principal del artículo es James Foti, postdoctorado en el laboratorio de Walker. Otros autores son el postdoctorado Babho Devadoss del MIT y Jonathan Winkler, un reciente doctorado en el laboratorio de Collins.

Radicales destructivos

En 2007, Collins demostró que las tres clases de antibióticos (quinolonas, betalactámicos y aminoglucósidos), matan a las células mediante la producción de moléculas altamente destructivas conocidas como radicales hidroxilo. En este momento, se sospecha que los radicales lanzan un ataque general contra cualquiera de los componentes celulares que encuentran.

«Reaccionan con casi todo», señala Walker. «Van después de los lípidos, pueden oxidar proteínas y oxidar el ADN». Sin embargo, la mayor parte de este daño no es fatal, según descubrieron los investigadores en el nuevo estudio.

Lo que resulta letal para las bacterias es el daño inducido por el hidroxilo a la guanina, una de las cuatro bases de nucleótidos que constituyen el ADN. Cuando la guanina dañada se inserta en el ADN, las células tratan de reparar el daño, pero terminan por acelerar su propia muerte. Este proceso «no hace cuenta de toda la matanza, sino que representa una cantidad bastante notoria de ello», dice Walker, que es un profesor de la Sociedad Americana del Cáncer.

Los estudios de Walker sobre las enzimas reparadoras del ADN, llevaron a los investigadores a sospechar que este guanina dañada, conocida como guanina oxidada, podría desempeñar un papel en la muerte celular mediada por los antibióticos. En la primera fase de su investigación, demostraron que la enzima especializada en la copia de ADN, llamada DinB (esa parte del sistema celular que responde a los daños en el ADN), es muy bueno en la utilización de la guanina oxidada como bloques de construcción para sintetizar ADN.

Sin embargo, la DinB no sólo inserta guanina oxidada en la pareja base correcta, la citosina, en la hebra complementaria cuando se copia el ADN, también lo hace con su pareja opuesta incorrecta, la adenina. Los investigadores descubrieron que, cuando se incorporan muchas guaninas oxidadas dentro de las nuevas hebras de ADN, los esfuerzos de la célula resultan infructuosos para eliminar estas lesiones que dan lugar a la muerte.

En base a estos estudios tan básicos de reparación del ADN, Walker y sus colegas, lanzaron su hipótesis de que los radicales hidroxilo, producidos por los antibióticos, podrían ser los desencadenantes de la misma cascada de daños al ADN. Y este resultó ser el caso.

Una vez que la guanina oxidada, originada por el tratamiento con antibióticos, se inserta en el ADN, el sistema celular, diseñado para reparar el ADN entra en acción. Las enzimas especializadas conocidas como MutY y MutM dan tijeretazos en el ADN para iniciar los procesos de reparación que, normalmente, ayudan a las células a tratar con la presencia de guanina oxidada en su ADN. No obstante, esta reparación es arriesgada, porque requiere la apertura de la doble hélice del ADN, una disección de sus cadenas en tanto que es sustituida la base incorrecta. Si ambas reparaciones se llevan a cabo en estrecha proximidad a las hebras opuestas de ADN, el ADN sufre una rotura de la doble hebra, que suele ser fatal para la célula.

«Este sistema, que normalmente debería proteger y procurar el mantenimiento más preciso, se convierte en su verdugo,» añade Walker.

Deborah Hung, profesora de microbiología e inmunología en la Escuela Médica de Harvard, que no formó parte del estudio, señala que el nuevo estudio representa «un siguiente paso importante, ya que estamos pasando por un renacimiento en la comprensión de cómo funcionan los antibióticos. Estábamos acostumbrados a pensar que lo sabíamos, y ahora nos damos cuenta que todas nuestras simples suposiciones estaban equivocadas, y que es mucho más complejo.»

Nuevos objetivos

En algunos casos de daño en el ADN inducido por antibióticos, la célula bacteriana es capaz de salvarse a sí misma mediante la reparación de la rotura de la doble hebra, en un proceso llamado recombinación homóloga. Desactivando las enzimas necesarias para la recombinación homóloga se podría aumentar la sensibilidad de la bacteria a los antibióticos, dicen los investigadores.

«Nuestro trabajo sugiere que las proteínas implicadas en la reparación de roturas de la doble hebra del ADN, podrían ser objetivos muy interesantes a perseguir, como instrumentos que afectan a la eficacia aniquiladora de los fármacos», explica Collins.

Los investigadores, cuyo trabajo fue financiado por los National Institutes of Health y el Howard Hughes Medical Institute, también mostraron que un mecanismo adicional puede estar implicado en las muertes de células causada por una de los tipos de antibióticos, los aminoglucósidos: En las células tratadas con estos antibióticos, la guanina oxidada se incorpora al ARN mensajero, dando lugar a proteínas incorrectas que, a su vez, activan aún más la producción de radicales hidroxilo y, por tanto, más guanina oxidada. Los investigadores siguen trabajando ahora para terminar de comprender cómo los antibióticos matan a las células.

– Referencia: MIT.edu.news, Anne Trafton
– Imagen: MIT y Boston investigadores de la Universidad han demostrado que los antibióticos ponen en marcha una cascada de eventos que produce daño letal en el ADN. Christine Daniloff / ĩmol

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