Os presento a los reprogramadores de células. Cada uno con su estilo y su método, dirigidos por Juan Carlos Izpisúa Belmonte en el espléndido Salk Institute de La Jolla (California), Sergio e Ignacio son unos artistas celulares capaces de transformar como si nada una célula de piel en otra de músculo cardíaco.

Este “como si nada” es el verdadero mensaje de este post: constatar la abrumadora plasticidad que mantienen las células adultas, y lo relativamente sencillo que resulta reprogramarlas y convertirlas en nuevos tipos celulares. “Era algo impensable hace un par de años”, me dice Sergio insistiendo en que esta enorme plasticidad celular representa un verdadero cambio de paradigma. “Asusta de lo fácil que es”, remata textualmente.

Reprogramar es coger una célula de la piel y decirle: “olvida tu pasado. Voy a desnudar tu ADN. Te voy a quitar todas tus marcas epigenéticas y a partir de ahora dejarás de ser una célula epitelial. No serás nada; estarás en el limbo predispuesta a que te envíe unas señales químicas y te pida vestirte de riñón, eritrocito o fibra nerviosa”. El inicio de la reprogramación fue en 2006 cuando el japonés Shin’ya Yamanaka anunció que introduciendo unos genes determinados en células adultas podía reprogramarlas a un estado equivalente al de las células madre embrionarias pluripotenciales. Significó una revolución en el campo: una posible vía para evitar el uso de embriones y para disponer de células propias sin riesgo de rechazo inmunológico. Muchísimos problemas a solucionar antes de una futura aplicación terapéutica en humanos, pero gran movimiento de recursos destinados a solucionarlos. Los investigadores más inteligentes no dudaron en reprogramar también sus líneas de trabajo y redireccionar sus investigaciones hacia este prometedor campo de las células madre de pluripotencialidad inducida (iPS cells). Es lo que hizo el grupo de Izpisúa en el arquitectónicamente espectacular Salk Institute, creado por el arquitecto Louis I. Kahn en 1965.

La lección que parecían darnos estas células iPS es clara: para hacer un cambio radical en tu vida primero tienes que romper con tu pasado. Una célula de la piel no puede transformarse directamente a neurona; primero debe dejar de ser una célula de la piel. ¡¡¡Falso!!! Sí puede!!! Y este es de nuevo el novedosísimo mensaje que nos transmiten Sergio Ruiz e Ignacio Martínez: en los 18 últimos meses se ha avanzado una barbaridad. Siguiendo la idea inicial de Yamanaka, laboratorios de todo el mundo han ido combinando diferentes cócteles de factores para reprogramar células. Y lo que se ha visto es una plasticidad celular asombrosa. Hasta el punto que sí puedes transformar de manera rutinaria tipos celulares sin necesidad de desprogramar del todo la célula. Hay esperanza en el cambio moderado. Puedes redireccionar tu vida vidas sin necesidad de olvidar y romper con el pasado.

Insisto: utilizo el término “rutinario” a plena conciencia y en su sentido más estricto. Sergio e Ignacio mantienen que cualquier laboratorio de biología celular bien equipado puede seguir los protocolos descritos para reprogramar células y conseguirlo de manera rutinaria. Es espectacular. Todavía recuerdo una entrevista hace 5 años con Ángel Raya, otro experto en células madre entonces en el Centre de Medicina Regenerativa de Barcelona. Hablábamos del potencial de las células madre embrionarias y de repente me advirtió: “oye, que pedirle a una célula mediante señales químicas que se convierta en una neurona o en un islote pancreático no es tan fácil…”. Ahora ya está tirado. Pero es que en ese momento todavía no habíamos oído ni hablar de la reprogramación! La ciencia avanza que es una barbaridad. Pero debemos asumir que lo hace a su peculiar ritmo. Lento pero firme. Firme pero lento.

¿Aplicaciones? Muchos obstáculos todavía

Una acotación que quizás debería haber llegado antes en el texto: nada de esto nos acerca más a la cura de la diabetes, el parkinson o la medicina regenerativa. Es la paradoja de la ciencia. A veces se descubre desconocimiento. Es como subir una colina pensando que es la cima de la montaña, y al alcanzarla ver que detrás esconde un cerro más alto. Suspiras, bajas los brazos, y te sientas abatido. El camino será más largo de lo que esperabas. Quien te iba a decir a ti que ese gen de reprogramar también era cancerígeno. Pero te levantas, tomas aire, y continúas avanzando sabiendo que al final sí hay un pico a conquistar. De esta manera se escala el monte de la ciencia, subiendo colinas que a veces esconden montañas mayores y parecen alejarte de tu objetivo.

Algo parecido podría estar ocurriendo en el campo de las células madre. Superado este primer gran cerro de la reprogramación celular, los investigadores no ven una sino varias colinas ante sí. Las iPS conllevan varios tipos de problemas que las alejan de una aplicación terapéutica cercana. Pero esto no frena a Sergio e Ignacio. Ellos saben que tienen 40 o 50 años por delante de un apasionante campo iniciado hace poco más de una década. Las sorpresas, revoluciones y los éxitos llegarán. Es cuestión de tiempo, tesón, y de perseguir la fortuna que te haga elegir la senda adecuada. Ven varias colinas frente sí, y cada uno elige un camino para subirlas o bordearlas.

El último trabajo de Sergio analiza por ejemplo qué mutaciones presentes en las células reprogramadas iPS estaban ya allí en la célula original o son consecuencia del proceso de reprogramación. Es importante saberlo, porque tener depende qué mutaciones pueden ser irrelevante. No es necesariamente un problema que te injerten células de páncreas para curar tu diabetes con alteraciones en los genes que codifican proteínas de los fotorreceptores de la retina. Te va a dar lo mismo. Incluso si te confiere cierto riesgo, quizás los beneficios del tratamiento te pueden compensar. Lo importante es no desistir. Los primeros transplantes o muchas otras operaciones en medicina no se realizaban exentas de riesgo.

Ignacio por su parte insiste en esta reciente capacidad de saltarse el paso de la reprogramación a iPS para transdiferenciar ciertas líneas celulares en otras. Quitar sólo algunas marcas epigenéticas. Borrar sólo lo imprescindible de la célula original, y utilizar factores específicos para dirigirlas. Hacer un bypass. Coger un atajo por la ladera de la colina. Su visión sobre las células madre es de caja de herramientas. El debate entre si son mejores las adultas, las embrionarias, las reprogramadas o las de cordón umbilical tiene un punto absurdo. Todas coexistirán, porque para depende qué, unas serán más prácticas que las otras. Si puedes transformar un fibroblasto directamente a célula de músculo cardíaco (y se puede, por alucinante que parezca) pues te saltas parte del proceso y evitas dificultades. Y si unas pocas células madre adultas de tu médula espinal ya te sirven para regenerar sangre en pacientes que se recuperan de leucemia, pues para qué ir más allá. Si en cambio hacer células beta del páncreas es más complicado recurrirás a la reprogramación. O si resulta que necesitas muchos cardiomiocitos para reparar un corazón, y con unas pocas células madre adultas no tienes suficiente, entonces también reprogramarás para poder expandir y tener una cantidad casi infinita de material de reparación. La clave, al final, es hacerlo de manera eficiente, pura, funcional y segura. Mejorar protocolos es parte del trabajo de Ignacio.

Además, si conviertes en neuronas células epiteliales de un paciente de Alzheimer, podrás probar diferentes fármacos en neuronas con el fenotipo de Alzheimer de ese mismo paciente. No lo hemos comentado, pero el poder probar diferentes fármacos con cultivos de células propias es una de las grandes aplicaciones de esta reprogramación celular.

¿Algo futurista? Quizás el fin de las donaciones de sangre

A los científicos les desagrada horrores pronosticar si detrás de la colina habrá otra montaña o no. Quien sabe. Es especular. Y sienten ese miedo de que crear falsas expectativas en el lector desesperado cuya ansiedad le hace leer lo que desea en lugar de lo que está escrito.

Tampoco es que en esta fase de ciencia básica ya de por sí impresionante las aplicaciones futuras sea lo que más les conmueve… Ellos suelen decir: “nosotros hacemos ciencia básica para comprender”. Entonces tú les respondes “no tío; no pienses sólo en tu próximo paper. Los científicos que sólo piensan en su próxima publicación están ciegos y por lógica desmotivados. Tu colectivo trabaja en conjunto como un hormiguero para al final curar la enfermedad. Ese es el loable objetivo final que mejora la humanidad. Y no se debe perder de vista, porque entonces os enredáis subiendo colinas innecesarias a un lado del camino. Levanta la vista para ver dónde está el pico más alto”. Esta disquisición no viene al caso de Sergio e Ignacio, desde luego, pero os sorprendería la cantidad de investigadores que se resisten a abandonar líneas de trabajo que ya saben no van a servir de nada.

Yendo a una posible aplicación de las células madre que suene revolucionaria y no muy lejana, Ignacio se atreve a apuntar hacia la sangre sintética. Como los eritrocitos no tienen núcleo podrían ser mucho más fáciles de generar. Si consiguen que sean buenos transportadores de oxígeno, quizás las donaciones de sangre quedarán obsoletas y las transfusiones se harán con sangre sintética compatible con todos los grupos. Realmente dentro de unos años las donaciones de sangre podrían ser historia. ¿Esperamos a contarlo cuando ocurra? De ninguna manera. En los telediarios sólo ofrecen imágenes de la llegada de los ciclistas al fin de etapa. Aquí nos gusta seguir el tour completo de la ciencia, con sus incidentes, cambios de líder, estrategia de equipo, y puertos de primera o segunda categoría. Disfrutar del camino robando los cerebros de sus protagonistas. Aunque al comentarista en verano y rodeado de hipsters neoyorquinos se le vaya un poco la pinza.

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