El primer fármaco experimental para impulsar las sinapsis cerebrales perdidas en la enfermedad de Alzheimer ha sido desarrollado por investigadores del Instituto de Investigación Médica Sanford-Burnham. El fármaco, llamado NitroMemantine, combina dos medicamentos aprobados por la FDA para detener la cascada destructiva de los cambios en el cerebro que destruye las conexiones entre las neuronas, lo que lleva a la pérdida de memoria y deterioro cognitivo.
La década de estudio, dirigido por Stuart A. Lipton, MD, Ph.D., profesor y director de la Del E. Webb Centro de Neurociencias, el envejecimiento y la Investigación de Células Madre, que es también un neurólogo clínico practicante, muestra que NitroMemantine puede restaurar la sinapsis, que representan las conexiones entre las células nerviosas (neuronas) que se han perdido durante la progresión de la enfermedad de Alzheimer en el cerebro. Los resultados de la investigación se describen en un artículo publicado el 17 de junio por las Actas de la Academia Nacional de Ciencias ( PNAS ).
El enfoque en un objetivo intermedio para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, en lugar de las placas beta amiloides y los ovillos neurofibrilares – enfoques que han demostrado poco éxito – “Es muy emocionante porque todo el mundo está en busca de un tratamiento precoz de la enfermedad”, dijo Lipton.”Estos resultados significan que usted puede ser que pueda interceder no sólo principios, pero también un poco más tarde.”Y eso significa que un paciente con Alzheimer puede ser capaz de tener conexiones sinápticas restaurados incluso con placas y ovillos que ya están en su cerebro.
Orientación sinapsis perdidas
En su estudio, llevado a cabo en modelos animales, así como las células cerebrales derivadas de células madre humanas, Lipton y su equipo asignan la vía que lleva al daño sináptica en la enfermedad de Alzheimer. Ellos encontraron que los péptidos beta-amiloides, que antes se consideraban de perjudicar sinapsis directamente, en realidad induce la liberación de cantidades excesivas del neurotransmisor glutamato de las células del cerebro llamadas astrocitos que se encuentran adyacentes a las células nerviosas.
Los niveles normales de glutamato promueven la memoria y el aprendizaje, pero niveles excesivos son perjudiciales. En los pacientes que sufren de la enfermedad de Alzheimer, el exceso de glutamato activa los receptores, los receptores extrasinápticos eNMDA designados (NMDA es sinónimo de N-metil-D-aspartato), que consiguen hiperactivado ya su vez conducen a la pérdida sináptica.
Cómo NitroMemantine obras
El laboratorio de Lipton había descubierto previamente cómo un medicamento llamado memantina puede ser dirigido a los receptores eNMDA para retardar la hiperactividad visto en la enfermedad de Alzheimer. Este trabajo patentado contribuyó a la aprobación de la FDA de la memantina en 2003 para el tratamiento de moderada a severa enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la eficacia de memantina ha sido limitado. La razón, los investigadores encontraron, fue que la memantina – una molécula de carga positiva – es repelido por un cargo similar en el interior de las neuronas enfermas, por lo tanto, la memantina obtiene repelido por el receptor diana eNMDA previsto en la superficie neuronal.
En su estudio, los investigadores encontraron que un fragmento de la molécula de nitroglicerina – un segundo medicamento aprobado por la FDA comúnmente utilizado para tratar los episodios de dolor en el pecho o angina de pecho en pacientes con enfermedad coronaria – podría obligar a otro sitio que el grupo descubrió Lipton sobre los receptores NMDA. El nuevo medicamento representa una nueva síntesis de conectar este fragmento de la nitroglicerina a la memantina, lo que representa dos medicamentos aprobados por la FDA conectados entre sí.Debido a que la memantina se une selectivamente a los receptores en lugar eNMDA, que también funciona para orientar nitroglicerina para el receptor. Por lo tanto, mediante la combinación de los dos, el laboratorio de Lipton creado un nuevo fármaco, de doble función. Los investigadores desarrollaron 37 derivados de la droga combinada antes de encontrar uno que funcionaba, dijo Lipton.
Por el cierre de receptores eNMDA hiperactivos en las neuronas enfermas, NitroMemantine restaura las sinapsis entre las neuronas. ”Se demuestra en este trabajo que la capacidad de la memantina para proteger las sinapsis es limitada”, dijo Lipton, “pero NitroMemantine eleva el número de sinapsis todo el camino de vuelta a la normalidad al cabo de unos meses de tratamiento en modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer. De hecho, el nuevo fármaco realmente comienza a trabajar en cuestión de horas “.
Hasta la fecha, las terapias que las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares de ataque han fracasado. ”Es bastante decepcionante porque veo pacientes muy enfermos con demencia. Sin embargo, ahora estoy optimista de que NitroMemantine será efectiva a medida que avanzamos a ensayos en humanos, trayendo nuevas esperanzas a los pacientes tanto temprana como una etapa más avanzada de la enfermedad de Alzheimer”, dijo Lipton.