Por Matthew Mold, Dorcas Umar, AndrewKing, Christopher Exley / sciencedirect.com

Resumen

El trastorno del espectro autista es un trastorno de origen desconocido que afecta al desarrollo neurológico. Se ha sugerido que puede tener un origen genético o debido a factores ambientales, incluyendo en estos la presencia de sustancias tóxicas en el ambiente. La exposición humana a la toxina ambiental que es el aluminio, se ha relacionado, aunque como una mera tentativa, con el trastorno del espectro autista. Hemos utilizado la técnica de espectrometría de absorción atómica con horno de grafito calentado transversalmente para medir, por primera vez, el contenido de aluminio del tejido cerebral de los donantes que han sido diagnosticados de autismo. También hemos utilizado flúor selectivo de aluminio para identificar el aluminio del tejido cerebral mediante microscopía de fluorescencia. El contenido en aluminio del tejido cerebral en los autistas era considerablemente alto. El contenido medio (desviación estándar) de aluminio en los 5 individuos estudiados para cada lóbulo cerebral fue de 3,83 (5,42), 2,30 (2,00), 2,79 (4,05) y 3,82 (5,17) μg/g de peso seco, para los lóbulos occipital, frontal, temporal y parietal respectivamente. Estos son los valores más altos registrados hasta ahora en el tejido cerebral humano, y hay que preguntarse por qué, por ejemplo, el contenido de aluminio en el lóbulo occipital de un muchacho de 15 años era de 8,79 μg/g de peso seco. Se utilizó microscopía de fluorescencia selectiva de aluminio para identificar el aluminio en el tejido cerebral de 10 donantes. Mientras que el aluminio se pensaba que estaría asociado a las neuronas, estaba presente en los espacios intracelulares de células similares a la microglía y otras células inflamatorias no neuronales de las meninges, vasos sanguíneos, materia gris y blanca. El predominio de aluminio en los espacios intracelulares asociados con células no neuronales fue una observación destacada en el tejido cerebral de los pacientes autistas y puede ofrecer una pista sobre el origen del aluminio en el tejido cerebral, así como el papel que puede jugar en la aparición del trastorno del espectro autista.

1.- Introducción

El trastorno del espectro autista (TEA) es un grupo de afecciones de origen desconocidoque afectan al neurodesarrollo. Es probable que influyan tanto factores genéticos [1] como ambientales [2] en el inicio y progreso del trastorno del espectro autista, mientras que se supone que los mecanismos subyacentes a su etiología sean multifactoriales [3, 6].La exposición humana al aluminio se ha relacionado con el trastorno del espectro autista, con unas conclusiones erróneas [7-10]. Hasta la fecha, la mayoría de los estudios han utilizado el pelo como indicador de la exposición humana al aluminio, mientras que la presencia de aluminio en la sangre y la orina también se ha utilizado, pero de una forma mucho más limitada. Las vacunas pediátricas que incluyen un adyuvante de aluminio son una medida indirecta de la exposición infantil al aluminio y su uso creciente se ha correlacionado directamente con el aumento de la prevalencia de TEA [11]. Los modelos animales de TEA siguen apoyando la relación entre el aluminio y los adyuvantes de aluminio utilizados en la vacunación humana en particular [12]. Hasta ahora no hay datos previos de la presencia de aluminio en el tejido cerebral de donantes que muriesen con un diagnóstico de TEA. Hemos medido el aluminio en el tejido cerebral de las pacientes con autismo e identificado la ubicación del aluminio en esos tejidos.

2.- Materiales y métodos

[…]

3.- Resultados

3.1. Contenido de aluminio de los tejidos cerebrales

El contenido de aluminio de todos los tejidos osciló entre 0.01 (límite de cuantificación) y 22,11 μg/g de peso seco (Tabla 1). El contenido de aluminio para cerebros enteros (n= 4 ó 5, dependiendo de la disponibilidad de tejido del hipocampo) osciló entre 1,20 (1,06)μg/g de peso seco, para una donante femenina de 44 años (A1) hasta 4,77 (4,79) μg/g de peso seco, para un donante de 33 años (A5). Las mediciones previas de la presencia de aluminio en el cerebro, incluyendo nuestro estudio de 60 cerebros [13], nos ha permitido definir categorías de contenido de aluminio en el cerebro a partir de  ≤ de 1,0 de peso seco como patológicamente benigno (a diferencia del normal). Aproximadamente el 40% de los tejidos (24/59) presentaban un contenido de aluminio considerado patológicamente preocupante (≥ 2,00 μg/g de peso seco), mientras que aproximadamente el 67% de estos tejidos presentaban un contenido de aluminio considerado patológicamente significativo (≥ 3,00 μg/g de peso seco). Los cerebros de los 5 individuos tenían al menos un tejido con un contenido de aluminio patológicamente significativo. Los cerebros de 4 individuos tenían al menos un tejido con un contenido de aluminio de 5,00 μg/g de peso seco, mientras que 3 de ellos tenían por lo menos un tejido con un contenido en aluminio de 10,oo μg/g de peso seco (Tabla 1). El contenido medio de aluminio (SD) en los 5 pacientes para cada lóbulo fue de 3,82 (5,42), 2,30 (2,00), 2,79 (4,05 y 3,82 (5,17) μg/g de peso seco, para los lóbulos occipital, frontal, temporal y parietal respectivamente. No hubo diferencias estadísticamente significativas en el contenido de aluminio entre los 4 lóbulos.

3.2.- Fluorescencia de aluminio en los tejidos cerebrales

Examinamos las secciones de los tejidos cerebrales de 10 individuos (3 hombres y 7 mujeres) que murieron y que estaban diagnosticados con TEA y registramos la presencia de aluminio en estos tejidos (Tabla S1. Ver artículo original). La excitación del complejo de aluminio y la tinción de lumagallion emite una fluorescencia anaranjada característica que aparece cada vez con una mayor intensidad de amarillo brillante a medida que la intensidad de la fluorescencia es mayor. El aluminio, identificado como depósitos reactivos de la tinción de lumogallion, se registró en al menos un tejido de los 10 individuos. La autofluorescencia de las secciones de tejidos adyacentes confirmó la fluorescencia de la tinción de lumogallion como un indicativo de la presencia de aluminio. Los depósitos de aluminio eran más frecuentes en los hombres (129 en 7 individuos) que en las mujeres (21 en 3 individuos). El aluminio se encontró tanto en la materia blanca (62 depósitos) con la gris (88 depósitos). En las mujeres, la mayoría de los depósitos se identificaron como extracelulares (15/21), mientras que en los hombres ocurría lo contrario, con 80 de los 129 depósitos intracelulares. Sólo se nos suministraron 3 secciones de cada tejido, por lo que no pudimos realizar ninguna tinción para la morfología general, lo que significaba que no siempre fue posible determinar qué subtipo de célula mostraba fluorescencia de aluminio.

Se identificaron glóbulos blancos monocluares cargados de aluminio, probablemente linfocitos, en las meninges y posiblemente en el lugar de entrada del sistema linfático en el tejido cerebral (Figura 1). El aluminio se podía ver claramente dentro de las células como depósitos discretos o como una fluorescencia amarilla brillante. El aluminio se localizó en células inflamatorias asociados a los vasos sanguíneos (Figura 2). En un caso, se observó un linfocito o monocito cargado de aluminio dentro de un lumen del vaso sanguíneo rodeado de glóbulos rojos, mientras que otro probable linfocito que muestra fluorescencia amarilla intensa se observó en la túnica adventicia (Figura 2b). Se observaron con frecuencia células gliales que incluían células similares a la microglía, que mostraban fluorescencia positiva de aluminio en el tejido cerebral en las cercanías de los depósitos extracelulares teñidos con aluminio (Figuras 3 y 4). Los depósitos discretos de aluminio de aproximadamente 1 μm de diámetro eran visibles claramente en los cuerpos de células gliales redondas y células similares a la glía, y a menudo en las cercanías o localizadas con lipofuscina (Fig. 5). La microscopía de fluorescencia selectiva de aluminio fue capaz de identificar aluminio en ubicaciones extracelulares e intracelulares en neuronas y células no neuronales y el todos los tejidos cerebrales estudiados (Figura 1-5). El método sólo identifica el aluminio al observar las grandes áreas de tejido cerebral sin ninguna fluorescencia positiva característica del aluminio (Fig. S1).

4.- Discusión

El contenido en aluminio de los tejidos cerebrales de los pacientes diagnosticados de TEA fue extremadamente alto (Tabla 1). Mientras que se observó una variabilidad significativa entre los tejidos, entre los lóbulos y entre sujetos, el contenido medio de aluminio en cada lóbulo de los cinco sujetos fue uno de los mayores valores obtenidos de todas las mediciones históricas anteriores del contenido de aluminio en el cerebro, incluyendo trastornos iatrogénicos, como la encefalopatía por diálisis (13, 15, 16-19). Los 4 donantes masculinos tenían concentraciones significativamente más altas de aluminio en el cerebro que la donante femenina. Se registraron algunos de los valores más altos del contenido en aluminio en el cerebro de los medidos en tejidos sanos o enfermos de estos donantes masculinos con trastorno del espectro autista, incluyendo valores de 17,10, 18,57 y 22,11 μg/g de peso seco (Tabla 1). Lo que diferencia estos datos de otros análisis para determinar la presencia de aluminio en el cerebro en otras enfermedades es la edad de los donantes diagnosticados de TEA. ¿Por qué, por ejemplo, un muchacho de 15 años tenía un contenido tan alto de aluminio en sus tejidos cerebrales?. No hay datos comparativos en la literatura científica, siendo los más cercanos los datos de un varón de 42 años con la enfermedad de Alzheimer [19].

La microscopía de fluorescencia selectiva de aluminio ha proporcionado información sobre la ubicación del aluminio en estos tejidos cerebrales de pacientes con TEA (Figuras 1-5). El aluminio se encontró tanto en la sustancia blanca como en la sustancia gris y tanto en una ubicación extra como intracelular. Estos valores fueron muy destacados en estos tejidos de paciente con TEA. Las células que morfológicamente parecían no neuronales y muy cargadas con aluminio estaban asociadas con las meninges (Figura 1), los vasos sanguíneos (Figura 2) y dentro de la materia gris y blanca (Figuras 3-5). Algunas de estas células parecían gliales (probablemente astrocitos), mientras que otras tenían núcleos alargados que daban la apariencia de microglía [5]. Estas últimas se observaron a veces en el entorno de los depósitos de aluminio extracelular. Esto implica que el aluminio, de alguna manera, cruzó la barrera hematoencefálica y fue absorbido por una célula nativa, a saber, células de microglía. Curiosamente, la presencia de células inflamatorias cargadas de aluminio ocasionales en los vasos sanguíneos y en las leptomeninges, abre la posibilidad de un modo de entrada del aluminio distinto en el cerebro, es decir, intracelularmente. Sin embargo, para permitir que este segundo escenario tenga importancia, sería de esperar algún tipo de lesión intracerebral para permitir la salida de linfocitos y monocitos de los vasos sanguíneos [20]. La identificación en este estudio de células no neuronales que incluyen células inflamatorias, células gliales y microglía cargadas de aluminio es una observación destacada para los pacientes con TEA. Por ejemplo, la mayoría de los depósitos de aluminio identificados en el tejido cerebral de pacientes con TEA fueron extracelulares y casi siempre asociados con la materia gris [19]. El aluminio es citotóxico [21] y es poco probable que su asociación con células inflamatorias en los vasos sanguíneos, las meninges y el sistema nervioso central sea de carácter benigno. La microglía cargada de aluminio, mientras permanece potencialmente viable, al menos durante algún tiempo, se verá inevitablemente comprometida y se cree que la disfunción de la microglía está relacionada con la etiología de TEA [22], por ejemplo, en la alteración de la poda sináptica [23]. Además, la sugerencia de que puede entrar aluminio en el cerebro a través de células del sistema inmune que circulan por la sangre y la linfa y este proceso se acelera en pacientes con TEA podría responder la pregunta planteada anteriormente de por qué había tanto aluminio en el cerebro de un niño de 15 años con un trastorno del espectro autista.

Una limitación de nuestro estudio es el pequeño número de casos a los que tuvimos acceso para estudiar y la disponibilidad limitada de tejido. Con respecto a esto último, tener acceso a solo 1 g de tejido congelado y solo 3 secciones de tejido fijado por lóbulo, normalmente se entendería como una importante limitación. Ciertamente, si no hubiéramos identificado depósitos significativos de aluminio en una muestra tan pequeña (el cerebro promedio pesa entre 1500 y 2000 g) de tejido cerebral, tal hallazgo podría considerarse equívoco. Sin embargo, el hecho de que encontramos aluminio en cada muestra del tejido cerebral, congelado o fijo, sugiere de manera consistente que las personas diagnosticadas con TEA tienen unos niveles extremadamente altos de aluminio en su tejido cerebral y que este aluminio está especialmente asociado con células no neuronales que incluyen microglía y otros monocitos inflamatorios.

5.- Conclusiones

Hemos realizado las primeras mediciones de la presencia de aluminio en el tejido cerebral de pacientes con TEA y hemos demostrado que el contenido de aluminio en los tejidos cerebrales es extremadamente alto. Se ha identificado aluminio en el tejido cerebral tanto extracelular como intracelularmente, involucrando en este caso a las neuronas como a las células no neuronales. La presencia de aluminio en las células inflamatorias de las meninges, los vasos sanguíneos, la materia blanca y gris, es una observación destacada y podría implicar al aluminio como origen del trastorno del espectro autista.

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