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Cada uno de nosotros tiene miles de millones de autoestopistas microbianos que viven dentro y por fuera de nuestros cuerpos. Estos organismos simbióticos han ido co-evolucionando con nosotros a lo largo de millones de años y cada vez son vistos como más esenciales para nuestra salud y bienestar, declararon los investigadores en el Simposium Abelson 2012 en la AAAS.

El esfuerzo por comprender el microbioma humano, un complemento global de más de 4 millones de genes contenidos en la comunidad microbiana, es uno de los más candentes campos de la investigación científica.

Este esfuerzo revela la importancia que supone estos habitantes para nuestro desarrollo, el metabolismo, el sistema inmunológico y la susceptibilidad a una variedad de enfermedades infecciosas y no transmisibles. Los ponentes del simposio discutieron sobre cómo el conocimiento de las interacciones huésped-microbio puede ser explotado, para desarrollar nuevos tratamientos para esas infecciones intratables, la desnutrición, los trastornos metabólicos, como la diabetes tipo II y la obesidad, o los trastornos inflamatorios como la colitis y enfermedad de Crohn.

Usando potentes métodos de secuenciación de genes y herramientas computacionales, los investigadores han aprendido mucho sobre el número y la composición de especies microbianas en el intestino humano y en otros lugares. (Un esfuerzo de investigación europeo ha encontró un total de al menos 1.000 especies distintas de bacterias que habitaban en los intestinos de los 124 sujetos procedentes de Dinamarca y España, donde cada individuo albergaba 160 especies de media).

Jeffrey Gordon

Jeffrey I. Gordon, presidente del Simposium Abelson de 27 de junio, y director del Centro para Ciencias del Genoma y de Biología de Sistemas en la Universidad Washington, en St. Louis, dijo que el gran reto ahora es «ir más allá de la atracción y la seducción» de describir los componentes del microbioma, para entender realmente el papel funcional que juegan los microbios en su interacción con sus huéspedes humanos y las especies invasoras.

«Este campo es bastante humillante», exclamó Gordon. «La ciencia es increíblemente compleja y de una dinámica increíble»; sin embargo, agregó, la investigación «es lo que nos permite vernos a nosotros mismos como íntimamente conectados con el mundo microbiano.»

El Simposio Abelson rindió honores a Philip Hauge Abelson, editor de la revista Science durantte 22 años y más tarde, asesor jefe de la AAAS. Se llevó a cabo, junto con la publicación de 6 de junio por Science y Science Translational Medicine en una sección especial sobre la microbiota intestinal, la comunidad de microbios que viven en el tracto intestinal.

Ver la salud como una ecología microbiana

Sven Pettersson

Un microbioma saludable del intestino humano depende de una constante interacción entre huésped y microbios. Los microbios «nos miran como una hogar», señaló Sven Pettersson, profesor de las interacciones huésped-microbio en el Instituto Karolinska de Estocolmo, Suecia. Y en ese hogar, dijo, un microbio que está en constante comunicación con el huésped para que «no lo ponga de patitas en la calle.»

Jeremy K. Nicholson, jefe de los Departamentos de Cirugía y Cáncer del Imperial College de Londres, añadió que los microbios del intestino conforman el desarrollo de nuestro sistema inmunológico, lo que a su vez moldea la composición de la microbiota intestinal. La interacción entre los microbios y el sistema inmune del huésped se ve transmitida por cientos de moléculas diferentes en docenas de rutas de señalización.

Una muestra de sangre o de orina contiene miles de metabolitos provinientes de las reacciones químicas que suceden como parte de estas interacciones, continuó Nicholson, y en un número que excede en mucho lo que se describe, incluso recientemente, en los libros de texto. Nicholson está interesado en los metabolitos como marcadores de la salud humana. «Los microbios crean cosas capaces de cambiar los factores de riesgo de una enfermedad».

Las actividades microbianas del intestino pueden afectar al modo en que respondemos a diversos medicamentos, por ejemplo. Unas bacterias que habitan en el intestino, producen una molécula llamada 4-cresol sulfato que afecta a la absorción del acetaminofén, un calmante para el dolor en humanos, y también puede afectar a la química del sulfato de cientos de otros fármacos.

Los investigadores podrán algún día mejorar los resultados sanitarios mediante el tratamiento de bacterias, cuyos metabolitos están influyendo en la efectividad de los medicamentos en particular. «Si conocemos qué bichos van con qué tipo de fármacos», dijo Nicholson, «podemos pensar en «medicar» el microbioma». El citó un estudio de 2010 con ratones que demostraban que los efectos secundarios tóxicos de un medicamento contra el cáncer de colon llamado CPT-11 disminuye si se inhibe la producción de una enzima bacteriana específica.

David Relman

David A. Relman, profesor de medicina, microbiología e inmunología en la Universidad de Stanford, estudia el microbioma como un ecologista, mirando a toda la comunidad como una unidad. En su opinión, cada uno de nosotros puede ser visto como una isla, un «parche» del hábitat ocupado por conjuntos de microbios que surgen debido a procesos ecológicos fundamentales, como la dispersión, la diversificación local, la selección del medio ambiente y la deriva ecológica. Para entender esta «metacomunidad» de anfitrión y microbios, señala Relman, es importante entender cómo pueden variar en el tiempo y el espacio (o lo que los ecólogos llaman biogeografía).

Nicholson ha discutido, por ejemplo, cómo la comunidad microbiana inicia el montaje de sí misma en el tiempo, cuando un bebé nace. El niño recoge microbios provenientes del canal vaginal de la madre durante el parto e ingiere algunos de ellos. La especie dominante es una bacteria llamada Lactobacillus. Los bebés nacidos por cesárea están expuestos inicialmente a los microbios de la piel. Los nacidos de partos en el hogar también pueden ser colonizados por diferentes especies de microbios de los de un hospital.

Durante los primeros meses de vida, la composición y estructura de la comunidad microbiana del bebé se establece en un patrón de cambios que Relman llama «equilibrio puntuado». Manifestaciones como la fiebre, la fórmula de alimentación o la administración de antibióticos, se han relacionado con estos cambios. Los cambios bruscos también pueden estar vinculados a las invasiones por especies mejor adaptadas de microbios.

Un ejemplo de la dimensión espacial microbioma se puede encontrar en la boca humana, dijo Relman. «Cada uno de nuestros dientes es como una isla», y las colonias locales de bacterias de los dientes y en los huecos de las encías pueden variar ampliamente de un diente a otro. Parece que hay muy poca mezcla de especies de bacterias por debajo de la línea de las encías. Conforme los investigadores vayan identificando mejor cómo las especies bacterianas tienden a segregar dentro de la boca, continuó Relman, eso debería proporcionar oportunidades para promocionar las comunidades que son resistentes a la enfermedad de las encías. Los dentistas podrían, por ejemplo, trasplantar bacterias de los huecos de las encías sanas a los huecos afectados por una enfermedad periodontal.

Relman sostiene que la medicina, a menudo se describe como una batalla o una guerra contra los patógenos invasores, en realidad tiene más en común con la administración de un parque con su enfoque en la restauración del hábitat, el fomento de especies autóctonas y la eliminación selectiva de especies invasoras. Por mucho que el guarda del parque tenga su plan de mantenimiento, dijo, «necesitamos una guía de gestión para el hábitat humano.»

El énfasis, dijo, debería estar en el mantenimiento de un adecuado equilibrio ecológico del cuerpo. Cuando ese equilibrio se rompe, como por ejemplo mediante el uso de un potente antibiótico de amplio espectro, capaz de matar a las bacterias invasoras «malas», puede haber graves consecuencias para el microbioma.

¿Restaurar la salud restaura el Microbioma?

Katherine Lemon

Katherine P. Lemon, asistente en medicina del Hospital infantil de Boston, que trabaja con el microbioma bebé en desarrollo, dijo que los estudios sugieren que del 10% al 40% de los niños tratados con antibióticos de amplio espectro desarrollan una condición llamada diarrea pediátrica asociada a los antibióticos. Ha habido una serie de prometedores ensayos clínicos que indican que el uso de los probióticos, ingestión de microorganismos beneficiosos, pueden impedir la diarrea pediátrica. Pero Lemon dijo que se necesitan más ensayos con una definición estándar de la diarrea, preparativos estándar y el nivel de dosificación y de los probióticos.

En algunos casos, la interrupción del microbioma por los antibióticos es tan grave, que los médicos han recurrido a la sustitución de los microbios intestinales en su totalidad con un trasplante de microbios fecales. El material fecal se obtiene de un donante sano, generalmente un miembro de la familia. Lemon dijo que el tratamiento ha tenido tasas de éxito superiores al 90% en un pequeño número de casos de colitis recurrente, causada por un insecto llamado C. difficile. Otras enfermedades también podrían ser susceptibles a los trasplantes de la microbiota o unos ajustes microbianos importantes, según sugiere Lemon, incluyendo las infecciones recurrentes del oído medio, la enfermedad inflamatoria intestinal, alergias y dermatitis atópica.

Lemon también discutió lo que puede suceder cuando normalmente los miembros bien adaptados de nuestra comunidad microbiana se descontrola. Por ejemplo, alrededor del 30% de la población de EE.UU. alberga una bacteria común llamada Staphylococcus aureus en las fosas nasales. Por lo general, tiene pocas consecuencias. Pero si se propaga más allá de la nariz (sí, el hurgarse la nariz puede ser un medio de dispersión), puede causar una variedad de infecciones de la piel, así como neumonía, septicemia y otras enfermedades si se extiende dentro del cuerpo.

La buena noticia es que el 70% de nosotros no albergamos a este bicho en nuestras narices. Una posible explicación: la investigación de Lemon, junto con el químico Michael Fischbach (con la participación aislada de cinco sujetos), sugiere que los otros dos microbios que residen en la fosa nasal, Propionibacterium y Corynebacterium, producen pequeñas moléculas con propiedades anti-bacterianas. Se puede crear una zona de inhibición frente al Staphylococcus aureus, y ayudar así a prevenir la infección. Debería ser posible, apuntó, determinar la microbiota humana con agentes efectivos contra Staphylococcus aureus y otros microbios.

No hay sustituto para un sistema inmunológico saludable, por supuesto, y los estudios básicos sobre el microbioma demuestran con cierto detalle el papel fundamental que desempeñan los microbios residentes de nuestro sistema para auspiciar el desarrollo normal de las células inmunes que combaten la enfermedad, como los glóbulos blancos llamados linfocitos T.

Andrew J. Macpherson, director de gastroenterología del Hospital Universitario de Berna, Suiza, dijo que la primera línea de nuestro sistema inmunológico responde a «somos como somos, debido a los microbios.» Esta primera línea de defensa, el sistema inmune de las mucosas, está poderosamente influenciada por los microbios residentes, señaló Macpherson. Los estudios en ratones han demostrado que las especies de microbios intestinales llamadosclostridia inducen la aparición de las células T reguladoras, vitales para las respuestas inmunitarias en las membranas mucosas y en el sistema.

Así que, mientras que las bacterias residentes de nuestros intestinos hacen mucho más que simplemente ayudarnos a digerir los alimentos, su valor también depende de nuestra capacidad de coexistir pacíficamente con ellas y evitar que se propaguen a otras partes del cuerpo donde podrían causar daño. Lora V. Hooper, profesora asociada de inmunología en la Universidad de Texas, en el Southwestern Medical Center de Dallas, describió cómo las interacciones en el revestimiento interno del intestino nos puede ayudar a tolerar la presencia de unos 100 billones de bacterias intestinales.

Lora Hooper

El equipo de Hooper ha demostrado que una proteína que mata los microbios, llamada RegIII gamma, producida por las células epiteliales que recubren la superficie del intestino, ayuda a mantener un espacio amortiguador pequeño, pero importante, entre esa superficie y los microbios residentes del intestino. La proteína funciona en conjunción con una capa mucosa delgada que recubre las células epiteliales. Estas células también secretan otras proteínas antimicrobianas llamadas alfa defensins, y éstas pueden ayudar a dar forma a la composición de la comunidad microbiana del intestino, explicaba Hooper.

La ausencia de ciertos microbios dentro de esa comunidad intestinal puede contribuir a la aparición de enfermedades complejas, incluso a enfermedades autoinmunes  debilitantes como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), corroboró Richard S. Blumberg, co-director del Centro de Enfermedades Digestivas de Harvard en Boston. Añadiendo que a pesar de los importantes avances en la identificación de susceptibilidades genéticas comunes para las enfermedades autoinmunes, la genética por sí sola no es suficiente para explicar la creciente incidencia de la EII en las últimas décadas.

Richard Blumberg

Los factores ambientales relacionados con el microbioma puede dar respuestas, continuó Blumberg. Los estudios han demostrado que, los pacientes con EII tienen una disminución de la abundancia y diversidad de las tres clases de bacterias llamada Bacteroidetes y una disminución del número de microbios protectores, como la Faecalibacterium prausnitzii. Sin una exposición temprana a estos microbios, podemos ser más susceptibles a la EII en el futuro.

En unos estudios con ratones libres de gérmenes, descrito en un artículo publicado en Science a principios de este año, Blumberg y sus colegas, descubrieron que la ausencia de estos microbios intestinales desencadena la producción de una molécula de señalización llamada CXCL16, que a su vez estimula los altos niveles de células inmunes llamadascélulas asesinas naturales T. Estas células pueden causar peligrosas enfermedades inflamatorias y autoinmunes como la EII y el asma.

El enfoque de la  investigación

Jeremy Nicholson

Si bien los oradores en el Simposio pusieron de relieve los avances en la comprensión de esta íntima convivencia entre los humanos y sus microbios, también advirtió en contra de las exageradas expectativas de los productos comerciales que contienen bacterias probióticas, destinados a mantener a los microbios intestinales en el equilibrio y mejorar la salud. La evidencia hasta la fecha de su efectividad aún sigue siendo incompleta, dijeron. Consultado sobre si las personas sanas deberían tomar pro-bióticos, Nicholson dijo simplemente: «Si algo no está roto, no hay por qué arreglarlo».

Aunque hay grandes evidencias de que el microbioma es dinámico y puede ser manipulado para mejorar la salud, Gordon señaló que aún quedan importantes cuestiones jurídicas y éticas relativas a la investigación clínica, incluyendo quiénes deben ser los primeros sujetos de investigación para los estudios de la próxima generación de probióticos, si tales productos van a ser considerados medicamentos o no por los reguladores, los riesgos de tratar de manipular la dieta de las madres y sus bebés, y las cuestiones de propiedad intelectual respecto a la propiedad de los microbios están siendo manipulados.

Andrew Macpherson

«Este trabajo podría anunciar una nueva época en la nutrición de precisión», agregó Gordon, junto al mayor énfasis en el uso de alimentos como medicamentos para la prevención de enfermedades. Aunque los investigadores deberían adoptar el principio de precaución, y discutir a fondo las implicaciones de su trabajo en el diseño de futuros estudios clínicos.

El uso de trasplantes fecales es un área donde los oradores también pidieron cautela. Gordon insistía en su preocupación por la seguridad a largo plazo y la reproducibilidad del trabajo. Dijo que es importante mantener un registro detallado de cómo se ha formulado el trasplante, las dietas de los destinatarios, los biomarcadores que podrían ser útiles para el seguimiento de un resultado exitoso, y otros factores. Macpherson expresó su preocupación por el posible impacto a largo plazo de los trasplantes fecales en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.

«A menudo, estos pacientes tienen un sistema inmune fuertemente deprimido», apuntó Macpherson. «Es un tema muy importante, personalmente no envío a los pacientes para estos trasplantes fecales.»

En términos generales, los panelistas del Simposium dejaron claro este reto para los investigadores, de encontrar la formas de desentrañar la causa-efecto entre el estado de la salud y la microbioma humano. «El establecimiento de la causalidad sigue siendo una cuestión fundamental», dijo Gordon.

Relman señaló que, uno de los enfoques, es hacer estudios a largo plazo de la población desde su nacimiento, haciendo un seguimiento de las perturbaciones aleatorias en sus microbiomas y los efectos sobre la salud. Tales estudios deberían hacerse con cuidado y tener en cuenta los factores de confusión, como el uso incidental de antibióticos que pueden complicar el análisis. Un segundo enfoque, más activo, sería el de perturbar deliberadamente el microbioma con antibióticos u otros agentes y analizar los posibles impactos sobre la salud. «Soy más partidario del primer método», declaró Relman.

Lemon, por su parte, señaló que, si bien hoy día se hace más hincapié acerca de la limitación del uso de antibióticos en los niños, quedan esas cohortes de niños que reciben medicamentos por razones médicas apropiadas. «Creo que debemos aprovechar la ventaja de estudiar a esos niños», señaló Lemon, seguirlos durante cinco años o más para ver cómo esa perturbación inicial de su microbioma puede afectar a su salud posterior.

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