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Las mitocondrias son muy pequeñas. Una sola célula humana puede contener cientos de miles de estos orgánulos con forma de patata, dependiendo del tipo de tejido. Impulsan las reacciones bioquímicas en las células mediante la producción de adenosín trifosfato (ATP).

Estas centrales térmicas a menudo se han pasado por alto, no estudiándose en serio hasta la década de 1970, siendo objeto ahora de una intensa investigación por su destacado papel en la aparición de ciertas enfermedades comunes y complejas. Pueden ser, dicen los científicos, fundamentales para la etiología de enfermedades como el cáncer y el Alzheimer, epidemias en las que se han gastado por parte de investigadores y empresas miles de millones de dólares, pero pocos progresos se han realizado.

Pero no todo el mundo está de acuerdo con la hipótesis de las mitocondrias. Algunos investigadores dicen que las enfermedades complejas es un asunto muy complejo. Las mitocondrias son esenciales para la fisiología humana, y no hay pruebas suficientes para demostrar que la disfunción de las mitocondrias juegue un papel importante en estas enfermedades. De considerar que sí puedan tener alguna relación con las enfermedades complejas, entonces habría que discutir si esa disfunción en la producción de energía contribuye a la patología de la enfermedad o por el contrario es una consecuencia de ella. “La pregunta que nos debemos hacer es: ¿con qué frecuencia las mitocondrias juegan un papel importante?”, se pregunta Marvin Natowicz, médico especializado en autismo y enfermedades mitocondriales del Hospital de Cleveland, en Ohio.

Los estudios de las funciones mitocondriales son invasivos, costosos y largos. Sin embargo, en los últimos cinco años, se han realizado un creciente número de investigaciones relacionadas con las disfunciones de las mitocondrias en muchas enfermedades de difícil tratamiento, como son el autismo, el Parkinson y el envejecimiento. Y quien lleva parte de la carga de todo este trabajo es un respetado miembro de la Academia Nacional de Ciencias, que se autoproclama radical y fanático: un hombre de quien sus colegas temen comentar algo, un inconformista que no duda en poner por delante cualquier excusa para pontificar sobre la fuerza vital, la medicina oriental o E=mc2.

Una fresca mañana de febrero, el Dr. Douglas Wallace camina por los pasillos del Centro de Medicina Mitocondrial y Epigenómica, un nuevo centro de investigación del Hospital Infantil de Filadelfia, filosofando: “Cada una de las enfermedades que no podemos tratar, adquiere su lógica si ponemos en el centro el asunto de la energía. Es algo que ya pensaba en 1970, y ahora sigo pensando lo mismo”.

Es un hombre de baja estatura, alegre, unas gafas con montura de oro, una corbata amarilla y verde y unos enormes pantalones con tirantes azules, Wallace es uno de los fundadores de ese campo de estudio que es la Genética Mitocondrial humana. Como investigador, ha publicado más de 230 artículos y recibe consultas de los médicos sobre algunas de las enfermedades más difíciles de tratar. Pero también es un hombre cuya misión es la de convencer a las comunidad científica de que las cosas se están haciendo mal.

La Medicina no es capaz de afrontar muchas de las enfermedades complejas y comunes de hoy en día. Wallace afirma que el paradigma actual falla: el establishment médico ha pasado demasiado tiempo dedicándose a la anatomía, haciendo caso omiso de la energía, específicamente de las mitocondrias.

Es su lucha desde hace más de 30 años, aunque a menudo la comunidad científica ha hecho oídos sordos. Pero hoy en día, la idea de que una deficiencia energética puede desempeñar un importante papel en las enfermedades humanas está ganando terreno, a medida que más y más estudios científicos relacionan las enfermedades con la disfunción de las mitocondrias. Este cambio ha hecho que el Hospital Infantil destine parte de su dinero a esta investigación, y ha llevado a muchos científicos a preguntarse: ¿Está loco Doug Wallace? ¿Será verdad lo que dice?

La caja de Pandora de las mutaciones

Las mitocondrias generan energía en forma de ATP (adenosín trifosfato) mediante la combinación de nutrientes y oxígeno, en una reacción química denominada fosforilación oxidativa (OXPHOS). Se supone que las mitocondrias se originaron cuando una bacteria fue absorbida por otra célula, de eso haría ya unos 2 millones de años. El ADNmt (ADN mitocondrial) tiene forma circular, con 37 genes, 13 de los cuales codifican enzimas implicadas en la fosforilación oxidativa y con un cierto parecido con el cableado de una central de obtención de energía. (Véase más abajo la ilustración Las mitocondrias en funcionamiento). Más de un millar de genes adicionales están presentes en el núcleo de la célula (ADNn), desarrollando funciones de mantenimiento, crecimiento y replicación de las mitocondrias, y alrededor de 80 genes del núcleo codifican proteínas directamente relacionadas con la fosforilación oxidativa. Mientras que el ADN del núcleo se hereda del padre y de la madre, en 1980 Wallace demostró que el ADN mitocondrial es heredado de la madre. En 1988, Wallace nos descubrió algo más: se descubrió por primera vez, que las mutaciones en el ADNmt son causa de enfermedades. Se identificó una mutación puntual en una proteína que producía la neuropatía óptica de Leber, una forma de ceguera que se desarrolla a edades medianas [1. D.C. Wallace et al., “Mutación mitocondrial relacionada con la neuropatía óptica de Leber”, Science, 242: 1427-1430, 1988]. Poco después, Wallace identificó otra mutación en el ADNmt asociada a una forma de epilepsia progresiva acompañada de debilidad muscular [2. Shoffer J.M. et al., “La epilepsia miclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF) asociada con una mutación en el ADN mitocondrial” publicado en Cell, 61:931-37, 1990. Fueron los primeros pasos de apertura de esa Caja de Pandora de las enfermedades causadas por mutaciones en el ADN pequeño y de forma circular. Hoy en día, son más de 400 las mutaciones puntuales, así como reordenamientos en el ADN mitocondrial, las relacionadas con enfermedades: enfermedades cardíacas y musculares, epilepsia, sordera, ceguera, anemia y muchas más [3. D.C. Wallace, “Las mutaciones en el ADN mitocondrial relacionadas con las enfermedades y el envejecimiento”, Environ Mol Mutagen, 51:440-50, 2010]. Además, las mutaciones en los genes del ADN del núcleo puede causar enfermedades mitocondriales, del mismo modo que la combinación de mutaciones del ADNmt y el ADNn [4. A. Spinazzola, M. Zeviani, “Disorders from perturbations of nuclear-mitochondrial intergenomic cross-talk,” J Intern Med, 265:174-92, 2009.]

“ En estos momentos, habría cerca de 120 trastornos genéticos diferentes [mitocondriales] y probablemente haya otros tantos por descubrir”, dice David Thorburn, jefe de investigación mitocondrial en el Instituto de Investigación Murdoch, en Victoria, Australia. Una enfermedad mitocondrial primaria causada por una mutación en el ADN mt no es fácil de diagnosticar y con frecuencia involucra a muchos sistemas orgánicos, incluyendo el corazón, el cerebro, los músculos y el tracto gastrointestinal. “Solíamos decir que si afectaba a tres o más sistemas, entonces se debía a las mitocondrias”, dice Marni Falk, pediatra del Hospital Infantil de Filadelfia y una destacada investigadora de las mitocondrias. Además de la producción de ATP, las mitocondrias regulan el control del calcio en la célula y dirigen la muerte celular programada. “Actúan como el director de una orquesta. Cuando dejan de trabajar, todo se paraliza”, dice Falk.

Por desgracia, hay escasez de terapias en más del 95% de los casos de enfermedades mitocondriales primarias. “Los tratamientos que esperábamos fuesen eficaces han sido realmente decepcionantes. Las enfermedades mitocondriales se han convertido en nuestra preocupación más urgente”, dice Marc Yudkoff, Jefe de Desarrollo Infantil y Medicina de Rehabilitación del Hospital Infantil. El Hospital Infantil es un centro de investigación sobre las enfermedades mitocondriales primarias y de tratamiento de los pacientes, con cientos de casos registrados cada año, y a un ritmo cada vez mayor. En el año 2007, se estableció en el Hospital un grupo de investigación mitocondrial, reuniendo a más de 175 especialistas en numerosos campos, desde la endrocrinología, a la anestesiología, desde la hematología a la cirugía – con objeto de establecer colaboraciones y poder identificar biomarcadores y tratamientos para estas enfermedades.

Pero más allá de la necesidad de terapias e investigaciones sobre las enfermedades mitocondriales primarias, Wallace cree que hay una enorme sima, algo no reconocido todavía por la comunidad médica. Durante los últimos 50 años, a pesar de los miles de millones de dólares gastados, la comunidad médica ha fracasado en descubrir las causas y los tratamientos adecuados para muchas enfermedades comunes y complejas: enfermedades cardíacas, el Alzheimer, el autismo y otras muchas. Wallace atribuye ese fracaso al hecho de que los médicos y los investigadores centran su formación médica en la cuestiones anatómicas, Si alguien tiene un dolor de cabeza, por ejemplo, los médicos le miran la cabeza; si el paciente tiene dolor en el pecho, el médico le examina el corazón y los pulmones. A los médicos se les enseña medicina específica de cada órgano en las Facultades, y los Institutos Nacionales de Salud todavía organizan sus centros de investigación en base a los sistemas orgánicos: el Instituto Nacional del Ojo, el Instituto Nacional del Corazón, de la Sangre, del Pulmón, etc. Pero la vida es una estructura basada más bien la energía, dice Wallace, y estamos olvidando la segunda parte de la ecuación.

“Parece evidente”, dice Yudkoff, “que la enfermedad está causada por una pérdida de organización por la entropía, esencialmente una pérdida de energía”. “A un nivel físico y químicobásico, esto no se puede discutir. Se ha abierto un campo fascinante y plausible. Wallace ha realizado un trabajo pionero. Es una tarea muy difícil, pero la gente está interesada en las ideas y el seguimiento de las mismas”, dice Thorburn.

Para Wallace, observar las enfermedades complejas desde la óptica de las mitocondrias hace que todo parezca mucho más claro. “No estoy diciendo que todo lo que se haya hecho anteriormente haya sido malo. Pero es incompleto”, dice Wallace, sobre todo cuando se trata de comprender el vínculo entre las enfermedades difíciles de tratar y el medio ambiente.

Los estudios de asociación en el genoma completo (GWAS), una herramienta muy popular para encontrar variaciones genéticas relacionadas con una enfermedad en particular, ha tenido un éxito muy limitado. Sus fracasos se atribuyen a la interferencia de factores ambientales. Las mitocondrias, según Wallace, sería el factor olvidado: actúan como el vínculo directo entre los genes y el medio ambiente, del que toma calorías y oxígeno (productos del medio ambiente) y produciendo ATP y acetil coenzima A, dos moléculas implicadas en la regulación de la mayoría de las reacciones químicas, incluyendo la expresión genética [5. D.C. Wallace, Colloquium paper: “Bioenergetics, the origins of complexity, and the ascent of man,” PNAS, 107:8947-53, 2010]. Además, durante la fosforilación oxidativa, las mitocondrias generan especias reactivas de oxígeno (ROS), el humo que se desprende de la central energética. En consecuencia, el ADNmt tiene una tasa de mutaciones mucho más alta que el ADN del núcleo. Por lo tanto, los cambios genéticos más comunes causados por el medio ambiente se producen en el ADNmt, dice Wallace. A un nivel más bajo, los ROS (especies reactivas de oxígeno) proporcionan un sistema de señalización crítica desde las mitocondrias al citosol y el núcleo. Sin embargo, a niveles más altos, estos radicales libres causan un daño significativo en la células y los orgánulos, sobre todo en las propias mitocondrias. En consecuencia, el ADNmt tiene una tasa de mutaciones mucho más elevada que el ADN del núcleo. Por lo tanto, los cambios genéticos más comunes causados pro el medio ambiente son mutaciones en el ADNmt, dice Wallace. Estos cambios heredables, además de la regulación mitocondrial de la expresión génica del ADN del núcleo mediante el ATP y la acetil coenzima A, son los principales factores que contribuyen a la predisposición a las enfermedades más comunes, sostiene Wallace. [6. D.C. Wallace, “Bioenergética y el Epigenoma: interfaz entre el medio ambiente y los genes en las enfermedades comunes”, Dev Disabil Res Rev, 16:114-19, 2010]. Sin embargo, sólo se analiza el genoma del ADN nuclear y no del ADN mt. “GWAS es una herramienta maravillosa. El problema es que no se incluye la parte correspondiente a la energía”,dice Wallace.

Hoy en día, Wallace finalmente cuenta con el respaldo de un importante hospital de investigación para explorar estas ideas y algunas otras. En 2009, durante su visita al Hospital Infantil, Wallace habló con Yudkoff sobre su deseo de iniciar un centro dedicado a la investigación de las mitocondrias y su relación con las enfermedades más comunes y las complejas. “Fue algo parecido a si Einstein preguntase si era bienvenido a un departamento de Física. No creo que haya nadie con más credenciales impecables en este campo”, dice Yudkoff.

El centro de Medicina Mitocondrial y Epigenómica (CMEM) abrió en julio de 2010, conservando a 19 de los empleados que tenía Wallace en su puesto anterior, la Universidad de California, en Irvine. Además de su personal, se llevó a sus ratones. Durante décadas, ha creado numerosos modelos de ratones en un esfuerzo por demostrar la relación entre causa-efecto directo entre las disfunciones mitocondriales y las enfermedades más comunes. En 1997, por ejemplo, desarrollo un ratón con deficiencia en Ant1, una proteína codificada en el núcleo que participa en la síntesis de ATP, una deficiencia que provoca una enfermedad debilitante del corazón y de los músculos [7. B.H. Graham et al., “A mouse model for mitochondrial myopathy and cardiomyopathy resulting from a deficiency in the heart/muscle isoform of the adenine nucleotide translocator,” Nat Genetics, 16:226-34, 1997]. También ha desarrollado ratones que tienen en el ADN mitocondrial un cambio en el gen citocromo oxidasa I (COI). Estos animales desarrollan enfermedades cardíacas y musculares, así como otros síntomas, lo que vendría a demostrar que una única mutación en el ADNmt sería suficiente para causar una enfermedad degenerativa. Hoy en día, Wallace tiene más de 3000 ratones con diferentes defectos mitocondriales que sirven como modelos para enfermedades como la diabetes, la hipertensión, la ceguera y problemas neurológicos.

La Dra. Terry L. Wahls en octubre de 2007 (izquierda) y en octubre de 2008 (derecha) tras seguir una dieta y superar una esclerosis múltiple. Imagen:http://www.medicaldaily.com/multiple-sclerosis-diet-doctor-terry-wahls-reverses-ms-diet-alone-249419. La dieta propuesta por el Dr. Terry L. Wahls trata de recuperar el funcionamiento normal de las mitocondrias. Véanse sus libros:http://www.amazon.com/Terry-L.-Wahls/e/B0042SSEYU

El Centro, ahora equipado con personal y ratones, no podría haber abierto en un momento más oportuno. Se ha producido un renacimiento de la investigación relacionada con el papel de la energía y las mitocondrias en las enfermedades comunes. “En la última década, se ha producido un enorme impulso en la investigación”, dice Falk.

Sin embargo, mientras que los estudios del ADN nuclear están relacionando la implicación de los genes con enfermedades complejas, los estudios del ADN mitocondrial son menos y más difíciles de realizar, ya que se requiere la biopsia invasiva del músculo y un análisis del porcentaje de las mitocondrias mutadas dentro de la célula o poblaciones de células. Para captar la atención de la comunidad médica, será necesario investigar hasta el último reducto que nos quede. Las afirmaciones que tienen carácter extraordinario, como se suele decir, requieren de pruebas extraordinarias.

Alteración del metabolismo en las enfermedades complejas

En 1982, un químico ilícito de California del Norte sintetizó y vendió un lote defectuoso de una droga denominada “China White”. Cuatro adictos se inyectaron la droga contaminada y desarrollaron posteriormente temblores, rigidez y pérdida del equilibrio: parecían tener la enfermedad de Parkinson. La droga, descubrieron más tarde los investigadores, era en realidadMPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina), una neurotoxina que inhibe la primera etapa de la fosforilación oxidativa. “Desde entonces, el papel de las mitocondrias en la enfermedad de Parkinson se ha convertido en un asunto candente”, dice Doug Turnbull, miembro del equipo de investigación mitocondrial de la Universidad de Newcastle en el Reino Unido.

Más de 800 trabajos se han llevado a cabo para destacar el papel de las mitocondrias en la enfermedad de Parkinson, con algunas conclusiones interesantes. La causa genética más frecuente para explicar el Parkinson es una mutación en el gen LRRK2, un gen del núcleo que codifica una enzima que se asocia con la membrana externa de la mitocondria. (Ver “Los genes de la enfermedad de Parkinson”, The Scientist, febrero de 2011). Los estudios han demostrado que la mutación provoca un deterioro de la función mitocondrial [8. H. Mortiboys et al., “Mitochondrial impairment in patients with Parkinson disease with the G2019S mutation in LRRK2,” Neurology, 75:2017-20, 2010]. En el año 2006, Turnbull y su colegas de la Universidad de Newcastle encontraron una significativa ausencia de ADN mitocondrial en la sustancia nigra (negra) en las regiones dañadas del cerebro en los enfermos de Parkinson [9. A. Bender et al., “High levels of mitochondrial DNA deletions in substantia nigra neurons in aging and Parkinson disease” Nat Genet, 38:515-17, 2006].

“Los neurobiólogos se muestran demasiados tímidos a la hora de aceptar que se trata de una enfermedad mitocondrial, pero lo es”, dice Prasanth Potluri, un autoproclamado mitocondríaco y científico del CMEM, Sin embargo, para otros, las cosas no están tan claras. “Es un asunto muy controvertido” dice Thomas Gasser, director del Departamento de Enfermedades Neurodegenerativas en el Hertie, Instituto para la Investigación Cerebral de la Universidad de Tübingen, Alemania. Hay formas raras, formas de herencia recesiva en la enfermedad de Parkinson, en donde sin duda juegan un papel importante las mitocondrias, dice Gasser, pero en los casos más comunes “el defecto primario se encuentra en otro lugar”.

También hay evidencias del papel de las disfunciones mitocondriales en otras enfermedades neurodegenerativas comunes. Estudios recientes sugieren que el Beta-amiloide, el principal componentes de la característica placa que se forma en la enfermedad de Alzheimer, se acumula dentro de la mitocondria, que actuaría directamente como una toxina. Además, los defectos en la fosforilación oxidativa, incluyendo mutaciones en el ADNmt, han sido frecuentemente asociados con la enfermedad [10. P.E. Coskun et al., “Alzheimer’s brains harbor somatic mtDNA control-region mutations that suppress mitochondrial transcription and replication,” PNAS, 101:10726–31, 2004], [11. P.E. Coskun, “Systemic mitochondrial dysfunction and the etiology of Alzheimer’s disease and Down syndrome dementia,” J Alzheimers Dis, 20 Suppl 2:S293-310, 2010. Free F1000 Evaluation] Y un estudio reciente de la Universidad de Newcastle encontró que la ausencia de ADNmt puede contribuir a la esclerosis múltiple [12. G.R. Campbell et al., “Mitochondrial DNA deletions and neurodegeneration in multiple sclerosis,” Ann Neurol, 69:481-492, 2011. Free F1000 Evaluation].

En 2005, un estudio realizado en una escuela de Portugal vino a demostrar que el 7% de los niños autistas estudiados tenían alteraciones en el metabolismo energético de las mitocondrias [13. G. Oliveria et al., “Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorders: a population-based study,” Dev Med Child Neurol, 47:185-59, 2005]. “Se planteó la cuestión de si las alteraciones en el funcionamiento de las mitocondrias podría ser un hallazgo frecuente en las personas con autismo”, dice Natowicz de la clínica Cleveland. Sin embargo, los investigadores se muestran divididos sobre en qué grado las disfunciones mitocondriales pueden influir en el fenotipo autista, y si las personas con trastornos OXPHOS (fosforilación oxidativa) son una población clínicamente distinta de las personas autistas o no diferente de la mayoría de los que sufren autismo. Más estudios realizados entre la población podrían responder a esta pregunta, dice Natowicz, pero todavía están sin hacer. “Es una cuestión muy importante (en relación con el autismo) que necesita mucha más atención”,concluye.

Pero ninguna investigación más popular sobre las alteraciones del metabolismo que en el estudio del cáncer. Los investigadores vienen observando desde hace tiempo que el metabolismo en las células tumorales es diferente del metabolismo en las células no cancerosas, posiblemente porque las células cancerosas deben acomodarse al aumento de las demandas metabólicas de una rápida proliferación celular. El estudio del metabolismo en las células cancerosas se ha incrementado en los últimos cinco años, dice Eyal Gottlieb, investigador del Instituto Beatson para la Investigación del Cáncer, en Glasgow. Hay cientos de artículos que describen mutaciones en el ADN mitocondrial en relación con el cáncer, entre ellos el propio trabajo de Wallace, que ha identificado mutaciones del ADN mitocondrial en el cáncer de próstata. [14. J.A. Petros et al., “mtDNA mutations increase tumorigenicity in prostate cancer”, PNAS, 102:719-24, 2005]. Pero las alteraciones en el ADN y las funciones mitocondriales podrían ser una consecuencia de un fenotipo canceroso, en lugar de la causa. Hay algunos casos en los que los científicos han demostrado un papel causal de las disfunciones mitocondriales en el cáncer [15. D.C. Wallace, “A Mitochondrial Paradigm of Metabolic and Degenerative Diseases, Aging, and Cancer: A Dawn for Evolutionary Medicine,” Ann Rev Genet, 39:359-407, 2005], pero sería, por el momento, “la excepción a la regla”, dice Gottlieb. Aún así, añade, “Alguna relación hay, aunque no lo entendamos del todo”.

De momento, el papel de las mitocondrias en las enfermedades comunes continúa siendo investigado, siendo numerosos los estudios que se realizan. Aún así, la mayor parte de los médicos de sea el campo que sea, incluso del Parkinson, donde la evidencias parecen más fuertes, no han aceptado la teoría del cambio de paradigma de Wallace.

Un nuevo concepto de la Medicina

Wallace camina por un largo pasillo, vacío. A la derecha, las filas de bancos del laboratorio están vacíos y a la espera de que alguien los ocupe. Hoy en día, sólo 21 personas llenan una de las cuatro filas de asientos del laboratorio del nuevo centro, pero ya el equipo está abordando proyectos relacionados con el síndrome metabólico, con el cáncer, enfermedades cardíacas, y el envejecimiento. Wallace tiene planes para contratar a más investigadores, más personal nuevo durante este año.

Llega al final de pasillo y gira, entrando en una de las nuevas salas de conferencias del Centro, con vistas a una central eléctrica silenciosa, que se recorta contra la fría puesta de sol en Filadelfia. Su voz se ha vuelto ronca. Se sienta en su silla. Finalmente, Wallace, cuya madre tenía Alzheimer y un hijo autista, no debe criticar a su colegas, sino salvar vidas. “No sé cuanto tiempose va a tardar en considerar la importancia de todo esto”, dice suspirando, mirando con tranquilidad la central eléctrica. “Ahora tenemos disponible un nuevo concepto de la Medicina, basado en las mitocondrias, que explica de manera sencilla problemas que antes eran inexplicables. Las cosas nos parecen complejas sólo cuando no las entendemos”.

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Procedencia del artículo:

http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/30485/title/Power-Failure/