“Están investigando un área que, en gran medida, no ha sido explorada”, dijo Sol Gruner(abre una nueva pestaña), que investiga biofísica molecular en la Universidad de Cornell; fue consultado para el estudio, pero no fue coautor.

Los lípidos plasmalógenos también se encuentran en el cerebro humano y su papel en las membranas de las profundidades marinas podría ayudar a explicar aspectos de la señalización celular. De manera más inmediata, la investigación revela una nueva forma en que la vida se ha adaptado a las condiciones más extremas de las profundidades oceánicas.

Loco en la membrana

Las células de toda la vida en la Tierra están rodeadas de moléculas grasas conocidas como lípidos. Si pones algunos lípidos en un tubo de ensayo y les añades agua, automáticamente se alinean espalda con espalda: las colas grasientas de los lípidos, que odian el agua, se juntan para formar una capa interna, y sus cabezas, que aman el agua, se organizan juntas para formar las partes externas de una membrana delgada. «Es como si el aceite y el agua se separaran en un plato», dijo Winnikoff. «Es algo universal para los lípidos, y es lo que los hace funcionar».

Para una célula, una membrana lipídica externa actúa como una barrera física que, como la pared externa de una casa, proporciona estructura y mantiene dentro el interior de la célula. Pero la barrera no puede ser demasiado sólida: está llena de proteínas, que necesitan cierto margen de maniobra para llevar a cabo sus diversas funciones celulares, como transportar moléculas a través de la membrana. Y a veces una membrana celular se desprende para liberar sustancias químicas al medio ambiente y luego se vuelve a fusionar.

Para que una membrana sea saludable y funcional, debe ser resistente, fluida y dinámica al mismo tiempo. “Las membranas se encuentran en un equilibrio que se encuentra al borde de la estabilidad”, dijo Winnikoff. “Aunque tienen una estructura muy bien definida, todas las moléculas individuales que forman las láminas de ambos lados fluyen unas alrededor de otras todo el tiempo. En realidad, es un cristal líquido”.

Una de las propiedades emergentes de esta estructura, dijo, es que la parte media de la membrana es muy sensible tanto a la temperatura como a la presión, mucho más que otras moléculas biológicas como las proteínas, el ADN o el ARN. Si se enfría una membrana lipídica, por ejemplo, las moléculas se mueven más lentamente, «y luego, con el tiempo, simplemente se unirán», dijo Winnikoff, como cuando se pone aceite de oliva en el refrigerador. «Biológicamente, eso generalmente es algo malo». Los procesos metabólicos se detienen; la membrana puede incluso romperse y filtrar su contenido.

Para evitarlo, muchos animales adaptados al frío tienen membranas compuestas por una mezcla de moléculas lipídicas con estructuras ligeramente diferentes para mantener el flujo del cristal líquido, incluso a bajas temperaturas. Como la alta presión también ralentiza el flujo de la membrana, muchos biólogos supusieron que las membranas de las profundidades marinas estaban construidas de la misma manera.

Pero resulta que estos investigadores no estaban captando la imagen completa. Hizo falta una colaboración inesperada entre bioquímicos y biólogos marinos, y una tecnología más avanzada, para ver que las membranas de las profundidades marinas habían desarrollado una forma diferente de seguir la corriente.

Profundizando

Las medusas peine, o ctenóforos, son depredadores voraces de cuerpos frágiles. Son los animales más grandes que nadan con cilios, que se alinean en filas conocidas como peines, y se alimentan de una amplia gama de presas. Evidencia genética(abre una nueva pestaña)sugiere que fueron los primeros organismos que se separaron del árbol animal en su propio camino evolutivo. Aunque se parecen a las medusas(abre una nueva pestaña)En cierto modo, los humanos estamos más estrechamente relacionados con las medusas que los ctenóforos, y han colonizado con éxito todo tipo de hábitats oceánicos, desde aguas superficiales hasta fosas oceánicas, y desde los trópicos hasta los polos.

Se esperaría que un grupo tan amplio fuera adaptable, y de hecho las medusas peine de las profundidades tienen una constitución diferente a las que viven cerca de la superficie del océano. “Recoges a las medusas de las profundidades y las llevas a la superficie, y simplemente se deshacen”, dijo Bartlett. “Simplemente se derriten. Es realmente bastante dramático”. De manera similar, si las que se adaptaron a aguas poco profundas terminan en las profundidades, baten sus cilios cada vez más rápido y finalmente mueren. Pero nadie sabía realmente las diferencias moleculares que las separaban.

En 2018, Haddock, un experto en medusas peine, asistió a una conferencia(abre una nueva pestaña)sobre el origen de los eucariotas. Después de ver a Budin presentar una investigación sobre la respuesta de las membranas celulares a la temperatura, se acercó al experto en lípidos. Haddock tenía un estudiante de posgrado, Winnikoff, que quería estudiar las adaptaciones a la presión extrema. Se sabía que los lípidos son sensibles a la presión, por lo que las membranas celulares eran un objetivo principal para la investigación. Decidieron colaborar.

Haddock, Budin y Winnikoff comenzaron recolectando medusas peine de diferentes partes del océano. Con equipo de buceo, Winnikoff sacó con cuidado medusas peine de las aguas superficiales de la bahía de Monterey y las metió en frascos. Desde uno de los buques oceanográficos del MBARI, ayudó a operar un robot de aguas profundas para recolectar medusas peine de profundidades de 12.000 pies. Para controlar los efectos de las bajas temperaturas en las profundidades marinas, él y Budin pidieron a amigos que estaban en su propia expedición que recolectaran medusas peine de la superficie de las gélidas aguas del Ártico. En total, el equipo recolectó 66 animales de 17 especies relacionadas.

Cuando se iba a iniciar la parte molecular del proyecto, la pandemia ya había llegado. Winnikoff montó un experimento en su garaje. Utilizando un espectrómetro de fluorescencia, envió rayos de luz ultravioleta a tubos de ensayo llenos de pequeñas gotas de material de membrana de las criaturas que habían recolectado. Los resultados lo desconcertaron. Las membranas de las profundidades marinas no se volvieron más fluidas a medida que aumentaba la temperatura, una respuesta considerada universal entre las membranas lipídicas.

Entonces él y Budin consultaron a Gruner, el ex director del acelerador de partículas de Cornell. Si realmente querían saber qué estaba sucediendo en las membranas, Gruner dijo, necesitarían rayos X potentes y de alta energía. Y él conocía la fuente perfecta.

Bajo presión

Enterrado a 15 metros bajo los principales campos deportivos de Cornell hay un sincrotrón: un acelerador de partículas que utiliza un campo eléctrico de alta frecuencia y un campo magnético de baja frecuencia para acelerar las partículas cargadas. Parte de la instalación, que Gruner luchó por establecer, bien podría haber sido diseñada para estudiar las membranas celulares de las profundidades marinas. Su operación de dispersión de rayos X de ángulo pequeño, que se inauguró en 2020,(abre una nueva pestaña), no sólo pueden distinguir los detalles más finos y las formas de moléculas como los lípidos, sino también aumentar y disminuir la presión a la que se encuentran.

El equipo también experimentó cierta presión, ya que tuvieron que soportar largas noches para aprovechar al máximo su limitado tiempo en las instalaciones. Los potentes rayos X que dispararon a sus muestras de lípidos revelaron la imagen más clara hasta ahora de las membranas celulares del abismo. Las medusas peine de aguas profundas tenían lípidos de membrana que, a nuestra presión atmosférica estándar, tienen una forma más curva que los de las membranas celulares de la superficie. Los animales habían aumentado especialmente la producción del grupo de lípidos conocidos como plasmalógenos.

“En estas medusas peine de aguas profundas, [los plasmalógenos] pueden constituir tres cuartas partes de todos los lípidos, y estamos hablando de todos los lípidos de membrana en todo el cuerpo del animal, lo cual es una locura”, dijo Winnikoff. “Hicimos muchas comprobaciones para asegurarnos de que no fuera un error”.

En la superficie, un plasmalógeno tiene una pequeña cabeza de fosfato y un par de colas anchas y ensanchadas, parecidas a un volante de bádminton, dijo. Pero a alta presión, las colas se aprietan para formar la estructura necesaria, resistente pero dinámica.

“Comienzan con una forma diferente de lípidos”, dijo Budin. “Así que cuando se los comprime, aún mantienen la forma correcta de Ricitos de Oro que se ve en nuestras propias células, pero a estas presiones extremas”. Budin y Winnikoff llamaron a esta nueva modificación “adaptación a la homeocurvatura”.

Bartlett afirma que llevar una membrana de plasmalógeno a las profundidades marinas es como empujar un resorte hacia abajo. En la superficie, cuando se libera la tensión del resorte, este se extiende drásticamente. “Es entonces cuando podemos imaginar que las células, sus membranas, se deshacen”. Mientras tanto, si una membrana superficial con lípidos más rectos se lleva a las profundidades, se comprime demasiado y se vuelve demasiado rígida para funcionar correctamente.

Cabe destacar que los plasmalógenos curvos no estaban presentes en las medusas peine de las aguas frías y poco profundas del Ártico. “La composición de la membrana prácticamente restringe a los organismos a un rango de presión particular”, dijo Peter Meikle.(abre una nueva pestaña), un biólogo de lípidos que trabaja con plasmalógenos en el Instituto Baker de Corazón y Diabetes en Australia y que no participó en el estudio.

Pero Budin quería ver estos lípidos en acción, y algo se le ocurrió durante una sesión tardía en el sincrotrón. “En mitad de la noche, cuando estás delirantemente cansado”, dijo, a veces tienes una buena idea. Se topó con un artículo(abre una nueva pestaña)Con un enfoque intrigante para estudiar los lípidos, los autores habían diseñado bacterias Escherichia coli para que produjeran plasmalógenos en sus membranas en lugar de sus lípidos normales. Budin se dio cuenta de que su equipo también podía inducir a las bacterias a producir más plasmalógenos y presionarlas para ver cómo se comportaban las membranas en las células vivas.

Siguiendo los métodos del artículo, demostraron que las bacterias con membranas de plasmalógeno podían tolerar mejor la presión que las típicas. Estas membranas experimentales estaban compuestas por solo un 20% de plasmalógeno, pero era «suficiente para marcar la diferencia», dijo Winnikoff.

Bartlett quedó impresionado por el efecto de las formas curvas de los lípidos que se produjo en especies tan diferentes. “Lo que probablemente se desprenderá de esto es que descubriremos que este principio de adaptación a la homeocurvatura se convertirá en una propiedad universal de la vida”, afirmó.

Flexibilidad con curvas

Los plasmalógenos no se limitan a las profundidades marinas. También se encuentran en distintos grados en otros organismos, incluidos los humanos. El porcentaje de plasmalógenos en los seres humanos depende del tipo de célula. En el hígado, los plasmalógenos constituyen el 5% de los fosfolípidos. En los músculos, pueden oscilar entre el 20% y el 40%. Y en el cerebro, constituyen alrededor del 60%.

De hecho, el deterioro de los plasmalógenos se ha relacionado con trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer. “La evidencia sugiere que los plasmalógenos son más protectores”, dijo Meikle, quien estudia los plasmalógenos debido a sus vínculos con la salud de los mamíferos.

Winnikoff especula que los plasmalógenos podrían dar a las células nerviosas la flexibilidad adecuada para sus necesidades de comunicación. Una neurona envía una señal a otra mediante la gemación de una parte de su membrana, que está llena de neurotransmisores. Esa burbuja de membrana se fusiona luego con la membrana de la siguiente neurona, liberando los compuestos de señalización en el proceso. Tal vez la estructura curva de los plasmalógenos lo haga posible.

A Meikle le gusta la idea. “Sin duda, son el tipo principal de forma cónica que permite que las membranas formen ese tipo de curvaturas”, afirmó. A medida que los estudios comprendan mejor el papel de los lípidos en la función de la membrana, los hallazgos podrían ser relevantes para una gama más amplia de membranas.

“Han abierto más preguntas de las que han respondido”, dijo Gruner. “Pero esperamos que sirva como catalizador para que la gente empiece a pensar y a realizar más experimentos que profundicen en el tema”.

De hecho, Winnikoff, que ahora es investigador postdoctoral en la Universidad de Harvard, está estudiando hasta qué punto este mecanismo de adaptación lipídica es universal en diferentes organismos. Ha iniciado experimentos para averiguar si los organismos que se encuentran en los respiraderos hidrotermales (zonas oceánicas profundas donde se encuentran el magma y el agua del mar) tienen adaptaciones similares.

Lo que sería realmente interesante, añadió, sería observar las arqueas, la tercera rama de la vida. Los lípidos de las arqueas se comportan de manera diferente a los que se encuentran en las bacterias y los eucariotas: siguen una química diferente, dijo Winnikoff. «¿Siguen la misma física?»