1. Se ha dicho que los organismos se desarrollan a partir de un plan establecido en los genes. Los genes se comparan también a una receta de cocina a partir de la que se elabora la “tarta” con las condiciones ambientales apropiadas. Para usted ¿qué son los genes, respecto al organismo al que dan forma y función?
20041209_cuny_4Los genes, que se componen de ADN, especifican directamente las secuencias de las moléculas de ARN e, indirectamente, las secuencias de aminoácidos de las proteínas. Antes de que hubiese formas multicelulares, evolucionaron organismos unicelulares durante hasta dos mil millones de años, evolución impulsada en parte por cambios genéticos y también por el establecimiento de relaciones simbióticas persistentes entre células más simples. Durante todo este período, ninguna estructura ni función celular quedó especificada exclusivamente por los genes de una célula. Las proteínas y moléculas de ARN que las células producen se asocian entre sí de manera dependiente del contexto o, en muchos casos, catalizan reacciones químicas (generando lípidos, polisacáridos y otras moléculas) cuyas tasas dependen de la temperatura y composición del ambiente externo. Así que la población de moléculas dentro de la célula puede variar ampliamente aun si los genes no lo hacen.
Se creyó largo tiempo que la forma tridimensional de una molécula de proteína, de la que depende su función, está unívocamente determinada por su secuencia de aminoácidos. Pero sabemos ahora que esto no es siempre cierto; la tasa a la que se sintetiza una proteína, que depende de factores internos y externos a la célula, afecta al orden en el que se pliegan sus diferentes porciones. Así que aun con la misma secuencia una proteína dada puede puede tener diferentes formas y funciones. Además muchas proteínas no tienen forma intrínseca, sino que cumplen diferentes papeles en diferentes contextos moleculares. Así que, aunque los genes especifican las secuencias de las proteínas, tienen sólo una tenue influencia sobre sus funciones.
El propio despliegue de la información de los genes, además, depende de la presencia en la célula de ciertas moléculas de ARN y proteínas. Ya que, como se ha descrito arriba, la composición del interior de la célula y la actividad de muchas de sus proteínas depende de más cosas que sólo los genes, la porción del contenido de información de los genes que la célula acaba usando la determinan, en parte, factores no genéticos. Así pues, para recapitular, los genes no determinan unívocamente lo que hay en la célula, sino que lo que hay en la célula determina cómo se usan los genes. Sólo si la tarta se alzase, tomase el libro de recetas y reescribiese las instrucciones para su propia factura sería pertinente esta popular analogía para el papel de los genes.
Cuando pasamos a los organismos multicelulares, que surgieron de antepasados unicelulares por vez primera hace unos 700 millones de años, las cosas se complican aún más respecto a la determinación genética. Ciertas proteínas unicelulares y otras moléculas movilizan en el contexto multicelular efectos físicos que no se anticiparon durante su anterior evolución. Por poner un ejemplo sencillo, todos los organismos unicelulares pueden secretar moléculas de proteínas al ambiente que los rodea. Estas moléculas en general se dispersarán alejándose del organismo, pero pueden servir para atraer presas, repeler predadores, etcétera. Cuando el ambiente externo consiste en otras células, como es el caso en un agregado multicelular, la molécula secretada puede formar una señal distribuida, un gradiente “morfogénico”, que puede hacer que un extremo del agregado sea diferente de otro. El gen involucrado simplemente especifica la secuencia de la proteína secretada. Qué función acaba asumiendo la proteína en el nuevo contexto multicelular no tiene nada que ver con la historia evolutiva del gen o con la selección a la que estuvo sometido. A estas asociaciones, activas durante el desarrollo, de antiguos productos genéticos con los efectos físicos que movilizan en agregados multicelulares las hemos llamado “módulos de formación dinámica de patrones” (MFDP). Hay muchos ejemplos parecidos.
2. El desarrollo de la biología del desarrollo nos lleva a considerar la evolución de las especies a una luz diferente. ¿Cómo se afectan recíprocamente los procesos de evolución de las especies y desarrollo de los organismos? ¿Explica el desarrollo, más bien que la selección natural darwiniana, la especiación?
Lo que hemos ido aprendiendo sobre el desarrollo es que los mecanismos que emplea para la producción de la forma pueden ser tanto no lineales como condicionales. Esto es, sus resultados pueden variar de manera abrupta (“saltacional”) en respuesta directa a pequeños cambios en una señal, y las señales cambiadas pueden proceder tanto de dentro como de fuera del organismo, en forma de genes mutados o “ruido” bioquímico o una alteración en la temperatura, la dieta, etcétera.
Aunque ha sido lo convencional argüir que a los organismos muy diferentes de su población de origen probablemente les irá mal en la lucha por la existencia, tenemos ahora numerosos ejemplos en animales y plantas en los que tales “monstruos prometedores” han llegado a ocupar nuevos nichos ecológicos en lugar de competir a muerte con sus parientes. Así que, en principio, el modelo de Darwin de cambio gradual debido a la ventaja selectiva de variantes menores no es necesario para dar cuenta de la transformación evolutiva de los organismos de un forma compleja a otra.
En el caso de la mayoría de los organismos del presente, sin embargo, vías redundantes de desarrollo conspiran para estabilizar la producción de un resultado fenotípico estándar. El hecho de que las formas orgánicas sean típicamente resistentes al cambio saltacional fue la base del incrementalismo de Darwin. Pero aunque los organismos de nuestra experiencia no sufren a menudo reorganizaciones morfológicas importantes, la propia circuitería que estabiliza el desarrollo es un producto de la evolución. Los organismos más antiguos, que tenían menos mecanismos de “canalización”, eran de desarrollo más plástico y propensos a cambios de gran escala. La conclusión inevitable de estos argumentos “EvoDevo” es que la evolución a la escala de filos precedió a la evolución a la escala de especies.
3. ¿Cuáles son los principales hitos del desarrollo? ¿Qué pasos básicos se recorren en el camino que lleva del cigoto al cuerpo?
Confinando la cuestión al desarrollo animal, que es mi especialidad, encontramos que la formación de un agregado de células de tamaño relativamente similar, variamente llamado bástula, pregástrula o masa celular interior, es común a todos los filos. Esto puede ocurrir, como en los mamíferos, mediante la división de un pequeño cigoto (esto es, un huevo fertilizado) y ulterior multiplicación de un subconjunto de su progenie celular, o, como en otros vertebrados y en la mayor parte de los demás filos, al henderse un gran huevo fertilizado. Las células generalmente se mantienen unidas mediante una o varias cadherinas, una familia de proteínas de superficies celulares.
Después de la etapa de agregado celular hay un conjunto de transformaciones obligatorias y opcionales que ocurren en las diferentes clases de organismos, no siempre en el mismo orden aun en formas estrechamente emparentadas. Incluyen el que las células adopten diversos estados bioquímicos o tipos (a pesar de tener genomas idénticos), sin que ningun tipo celular domine el agregado entero. Generalmente este equilibrio lo garantiza la vía de señalización Notch, que se activa mediante el contacto entre diferentes tipos celulares. En los casos en los que diferentes tipos celulares tienen diferentes propiedades adhesivas sus poblaciones forman capas de tejido diferenciadas, un fenómeno que se observa en todos los tipos de embriones animales.
Los agregados celulares que constituyen los embriones precoces desarrollan a menudo uno o más espacios interiores y pueden sufrir también estrechamiento y elongación. Estos dos efectos dependen típicamente de ramas de la vía de señalización Wnt, que causa variamente que las células devengan polarizadas en su forma o en propiedades de su superficie. A veces los agregados huecos se pliegan, un efecto típicamente mediado por el endurecimiento de una porción de la superficie debido a la secreción por algunas de las células de un material que forma una matriz extracelular, como el colágeno.
En algunos filos los embriones también se segmentan. Este motivo morfológico puede surgir de dos maneras distintas. En ciertos insectos, incluida la mosca de la fruta, se forman en un huevo elongado, antes de que se hienda, ondas estacionarias de moléculas de regulación génica. En los vertebrados, los segmentos se forman cuando células que sufren oscilación en su estado bioquímico quedan localmente sincronizadas, pero desplazadas en fase a lo largo del eje de elongación del embrión. Bloques apareados de tejido se separan del tejido adyacente no segmentado en una fase específica de la oscilación, pero sólo en las regiones fuera de la influencia de un gradiente morfogénico (como el descrito arriba en la respuesta a la pregunta 1) con su máximo en en un extremo del embrión. Este mecanismo de segmentación emplea algunas de las mismas vías arriba mencionadas, por ejemplo Notch y Wnt, así como el morfógeno secretado FGF. También algunos insectos y otros artrópodos pueden usar este mecanismo de “reloj y frente de ondas”.
En todos estos ejemplos, mecanismos básicos de generación de un plan corporal emplean antiguas moléculas que habían evolucionado para desempeñar funciones en organismos unicelulares. Estas moléculas adoptaron nuevas funciones en agregados multicelulares utilizando mecanismos físicos relevantes a la escala mayor, constituyendo así módulos de formación dinámica de patrones (MFDP). El MFDP más fundamental es la adhesión celular, que genera agregados multicelulares. Los otros MFDP fueron una consecuencia directa del nuevo contexto físico de la multicelularidad. Pero aunque no hubo así necesidad de prolongados períodos de adaptación selectiva para que emergieran los procesos básicos del desarrollo y la producción de formas, la evolución subsiguiente ha refinado y coordinado la acción de los MFDP, lo que hace a los embriones del presente muy diferentes de los primeros organismos multicelulares.
En etapas más avanzadas de la embriogénesis, cuando nuevos agregados celulares inician el desarrollo de órganos como corazón, pulmones, riñones y miembros, emplean las mismas moléculas y mecanismos, esto es, los mismos MFDP, para generar variantes de los mismos motivos morfológicos que se observan en el desarrollo temprano.
4. ¿Cómo se comunican y coordinan entre sí las células? ¿Cómo es posible semejante complejidad sin un director de orquesta?
Las células en agregados, como los embriones en etapas tempranas o los organismos multicelulares más antiguos, exhiben autoensamblaje y autoorganización de forma y de patrones. Tienen estas propiedades no simplemente a causa de sus genes, o de las proteínas y otras moléculas en cuya producción intervienen los genes, sino a causa de los efectos físicos utilizados por un subconjunto de estas moléculas y las funciones de los resultantes MFDP.
Un ejemplo de autoensamblaje es la ordenación de células de diferente adhesividad en distintas capas de tejido, como se ha mencionado arriba. Este fenómeno se parece a la separación de aceite y vinagre en una botella de aderezo para ensaladas que se ha agitado, y ocurre por razones similares. Una mezcla de dos tipos de células con diferentes tipos o cantidades de moléculas adhesivas homofílicas en sus superficies es físicamente análoga a una mezcla de aceite y agua. En ambos casos las subunidades (células, moléculas) con la afinidad más fuerte se unen entre sí, excluyendo a las de afinidad más débil. El resultado es un sistema de dos fases. En el caso de los tejidos la fase más cohesiva acaba incluida en la fase menos cohesiva, un fenómeno que se ve también con aceite y agua cuando se los suspende en un tercer medio en el que se neutralizan los efectos gravitatorios. Lo notable es que aun si los dos tipos celulares surgen aleatoriamente en un agregado, ocurrirá esta ordenación y la relación espacial final de los tejidos resultantes será siempre la misma.
La autoorganización es más complicada, ya que las estructuras producidas no son estados de equilibrio sino que su establecimiento requiere interacciones activas y opuestas. Un ejemplo es la formación del esqueleto de los miembros de los vertebrados. Esta estructura se basa en la emergencia de una serie de varillas y nódulos de cartílago regularmente espaciados que, en la mayoría de las especies, son después reemplazados por hueso. La formación de patrones en el cartílago resulta de la interacción de activadores e inhibidores difusibles de la formación de “condensaciones” celulares, agregados compactos de células (análogos a los agregados celulares que constituyen los embriones tempranos) que aparecen en la yema del miembro, yema de forma de pala. El matemático Alan Turing proporcionó en 1952 una demostración teórica del potencial de formación de patrones de tales sistemas de “reacción-difusión”.
Un rasgo común de los sistemas con autoensamblaje y autoorganización es que progresan hacia puntos finales estereotipados: un par de tejidos dispuestos en capas con una configuración preestablecida y un conjunto de elementos cartilaginosos bien espaciados, en nuestros dos ejemplos. Hay resultados análogos de la acción de otros MFDP. Aunque es incuestionable que ocurren, estas actuaciones orquestales sin director violan uno de los preceptos clave del paradigma darwiniano. Representan una convincente evidencia en favor de la “ortogénesis”, una direccionalidad inherente en la organización de la forma biológica. Es claro que la existencia de tales fenómenos obvia la necesidad de la selección natural para la generación de importantes motivos morfológicos.
5. El ser humano no completa su desarrollo en el útero, sino que continúa a lo largo del ciclo vital. Esto afecta en particular al cerebro. ¿Qué nos dice la biología del desarrollo sobre el cerebro humano?
La discusión de arriba sobre la evolución y el desarrollo de la forma del cuerpo y de los órganos sostiene que los fenotipos morfológicos fueron más plásticos antiguamente que hoy. El que los procesos formativos (los MFDP) fueran sensibles a las condiciones externas permitió que la forma cambiase rápidamente con poca o ninguna alteración genética. Sin embargo fue precisa extensa evolución genética para estabilizar y canalizar la generación de forma: los mecanismos de desarrollo de la mayoría de los organismos del presente, al menos en lo que concierne a la morfología, no son ni de lejos tan plásticos como lo fueron en el origen de la multicelularidad.
La evolución y desarrollo del sistema nervioso tienen algunas similaridades con el guión descrito, pero las diferencias son aún más significativas. Como el desarrollo morfológico, el sistema nervioso se basa en nuevos papeles para funciones unicelulares adquiridos en el contexto multicelular. En el caso del sistema nervioso predomina una antigua propiedad celular: la excitabilidad, la capacidad de importar o exportar iones a través de canales que son sensibles al potencial eléctrico de la membrana celular. Al presentarse grupos de células excitables (neuronas) en sistemas multicelulares (evolutivamente más avanzados que los agregados en los que surgieron los motivos morfológicos básicos), pudieron formar redes de realimentación positiva y negativa con características de entrada-salida esencialmente ilimitadas. Algunas de estas redes hubieron de ser capaces de mediar respuestas del organismo a señales externas e internas y otras, con creciente número de componentes, de formar representaciones del mundo exterior.
Estos elementos de redes lógicas basadas en excitabilidad y conectividad, aunque son diferentes de los MFDP (que atañen a la generación de forma), representan un papel análogo a estos en la generación y organización de conducta y cognición. El funcionamiento de las redes neuronales depende de la topología de sus conexiones (sinapsis), y esta topología refleja una mixtura de “cableado fijo” producto del desarrollo y plasticidad basada en la experiencia. No es posible correlacionar directamente la proporción relativa de plasticidad y cableado fijo de un sistema nervioso con el estado de avance evolutivo, como sí parece posible con la evolución de la forma. Algunos sistemas nerviosos simples están organizados con precisión para reaccionar estereotipadamente a estímulos estereotipados. Tal organización ha de ser producto de un extenso refinado evolutivo. Pero redes neuronales sin ninguna plasticidad serían inútiles para tratar con las incertidumbres de entornos reales. Asi pues, aunque es ventajoso para todo organismo conservar algunas sinapsis provisionales y revisables, este aspecto se verá constreñido por el número absoluto de neuronas disponibles.
Los sistemas nerviosos tienen sus propias anatomías, y la evolución de órganos como la médula espinal y el cerebro debió de haber sido impulsada por las propiedades de autoensamblaje y autoorganización de los MFDP. Una vez que un cerebro ha alcanzado su forma característica de la especie (que en los humanos ha sido enorme en relación con otros primates durante los últimos 200.000 años), su evolución no se detiene. O, más bien, la evolución que el cerebro hace posible no se detiene. Debido a la inmensa plasticidad que proporciona al cerebro humano su número de sinapsis provisionales y revisables, la evolución asociada al cerebro en los humanos ya no es primariamente biológica, sino que es cultural. Este modo de evolución es una condición particular de la humanidad; no completamente exclusiva, ya que otras especies comparten sus medios en mayor o menor grado, pero sí en una categoría aparte.
6. Ha abogado usted por una genética responsable. ¿Cuál es el futuro previsible de la biotecnología aplicada a los seres humanos?
Mal concebidas nociones sobre desarrollo y evolución llevarán inevitablemente a malas prescripciones tecnológicas. El paradigma darwiniano ha alentado a pensar en los organismos como máquinas genéticamente determinadas cuyo origen y direcciones de cambio evolutivo fueron determinados sólo por criterios de aptitud y eficiencia. La visión estándar descuida el grado en el que la física del autoensamblaje y la autoorganización, y la plasticidad que los acompaña, moldean las características de los organismos, y el punto hasta el que sus sistemas nerviosos les permiten habérselas activamente con sus entornos. Se presta así a un enfoque de ingeniería centrada en los genes para la mejora de la vida. En particular, necesitaríamos tan sólo recablear los circuitos genéticos apropiados y reajustar los interruptores genéticos correctos para obtener mejoras deseadas, ya sea en el reino de las plantas cultivadas, o incluso en el de los futuros seres humanos.
Me preocupan particularmente las propuestas cada vez más factibles de empear concertadamente técnicas de clonación, células madre embrionarias y modificación genética con el fin de fabricar “seres humanos mejores” a partir de prototipos existentes. Hoy, hacer esto con seres humanos es tan sólo una aspiración de una minoría marginal embriagada de tecnología. Pero usando estas técnicas se han conseguido en ratones modificaciones según ciertas especificaciones, así que las barreras son ahora meramente socioculturales. Estos obstáculos podrían caer fácilmente ante el plan de negocio y estrategia de marketing adecuados. Producir personas de esta manera nos enfrentaría no sólo a ostensibles éxitos, sino a percances técnicos que en otras actividades manufactureras serían simplemente descartados. Todo este enfoque me parece terriblemente mal concebido.
7. ¿En qué trabaja ahora? ¿Qué misterio querría resolver?
Ahora mismo mis colegas y yo estamos usando métodos de la biología celular, matemáticos y computacionales para desvelar la circutería molecular y los procesos físicos asociados subyacentes a la formación de patrones en el esqueleto de los miembros de los vertebrados. Estoy también intentando resolver el enigma de por qué los huevos y las etapas embrionarias tempranas de animales emparentados pueden sufrir dramática diversificación sin socavar las similaridades anatómicas de las formas adultas.